貝伐珠單抗聯合化療對轉移性直腸癌患者血清學腫瘤標志物水平及預后的影響

付岳亞

（河南省南陽市第二人民醫院腫瘤二科 南陽 473003）

直腸癌早期缺乏特異性臨床表現，確診時約有20%的患者發生轉移，即使實施根治性手術治療，術后仍有40%左右的患者復發轉移，5 年生存率較低[1～2]。對于轉移性直腸癌患者的治療臨床首選化療，FOLFIRI 方案較為常見，能促使腫瘤細胞凋亡，拮抗腫瘤細胞紡錘體形成，改善患者病情[3]。因腫瘤細胞存在耐藥現象，單一使用FOLFIRI 方案治療患者無瘤生存期較短，預后欠佳。貝伐珠單抗（BV）屬于重組抗人血管內皮生長因子（VEGF）單克隆抗體，可結合VEGF，拮抗腫瘤新生血管形成，發揮抗腫瘤作用[4]。本研究分析BV 聯合化療治療轉移性直腸癌患者效果，為后期制定治療方案提供參考?，F報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院于2016 年2 月～2018 年1 月收治的90 例轉移性直腸癌患者，按隨機數字表法分為聯合組和對照組，各45 例。聯合組女10 例，男 35 例；年齡 37～78 歲，平均（46.32±2.10）歲；盆腔轉移15 例，肺轉移12 例，肝轉移27 例，其他9例；黏液癌5 例，腺癌40 例。對照組女13 例，男32例；年齡 35～79 歲，平均（46.25±2.03）歲；盆腔轉移14 例，肺轉移 11 例，肝轉移 29 例，其他 6 例；黏液癌7 例，腺癌38 例。兩組一般資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 入組標準 納入標準：符合《現代腫瘤學》[6]中轉移性直腸癌診斷標準，經病理檢查確診；年齡≥18歲；預計生存期＞3 個月；患者及其家屬簽署知情同意書；凝血功能正常。排除標準：長期使用免疫抑制劑；精神疾病或認知功能障礙；合并內分泌系統疾病；合并嚴重心腦血管疾病；過敏體質。

1.3 治療方法 對照組行FOLFIRI 方案化療，第1天靜脈滴注鹽酸伊立替康注射液（國藥準字H20143126）180 mg/m2、注射用亞葉酸鈣（國藥準字H20060198）400 mg/m2、氟尿嘧啶注射液（國藥準字H21024236）400 mg/m2，連續化療 4 個周期，每個周期2 周。聯合組在此基礎上使用BV（國藥準字S20190040） 治療，0.9%氯化鈉溶液 100 ml+BV 1 mg/kg 靜脈滴注，時間控制在 30～60 min，每 2 周給藥1 次，共治療4 次。

1.4 觀察指標 （1）臨床療效：腫瘤病灶完全消失，維持4 周以上未復發為完全緩解（CR）；腫瘤體積縮小≥50%，維持4 周以上未復發為部分緩解（PR）；腫瘤體積縮?。?0%，或增大＜20%為穩定（SD）；腫瘤體積增大≥20%，或無明顯縮小，或出現新的病灶為進展（PD）。治療總有效=CR+PR。（2）采集治療前、治療4 個周期后兩組患者空腹肘靜脈血5 ml，離心取上清液，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）測血清環氧化酶-2（COX-2）、VEGF、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）。（3）隨訪 3 年，比較兩組預后情況：生存時間和無疾病進展時間。（4）兩組不良反應（胃腸道反應、骨髓抑制、周圍神經炎、腎功能不全、脫發、肝功能不全等）發生情況。

1.5 統計學方法 應用SPSS21.0 統計學軟件分析處理數據，計數資料以%表示，采用χ2檢驗，計量資料以（）表示，采用t檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 與對照組相比，聯合組治療總有效率更高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組預后情況比較 聯合組生存時間和無疾病進展時間較對照組長，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。

表2 兩組預后情況比較（月，）

表2 兩組預后情況比較（月，）

組別 n 生存時間 無疾病進展時間對照組聯合組45 45 tP 17.16±2.15 21.32±2.37 8.721 0.000 6.42±1.65 10.24±1.87 10.275 0.000

2.3 兩組腫瘤標志物比較 治療前兩組腫瘤標志物各指標比較無明顯差異（P＞0.05），治療后聯合組腫瘤標志物各指標較對照組低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組腫瘤標志物比較（）

表3 兩組腫瘤標志物比較（）

MMP-9（mg/L）治療前 治療后對照組聯合組組別 n COX-2（ng/L）治療前 治療后VEGF（pg/ml）治療前 治療后45 45 tP 726.75±132.65 719.65±131.58 0.255 0.799 428.54±105.39 351.84±93.87 3.646 0.001 433.82±53.64 431.97±52.48 0.165 0.869 345.32±41.26 304.15±30.47 5.385 0.000 308.10±46.32 306.09±45.87 0.207 0.837 242.78±34.15 198.15±28.57 6.724 0.000

2.4 兩組不良反應發生情況比較 兩組不良反應發生率對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應發生情況比較[例（%）]

3 討論

直腸癌發生與吸煙、高蛋白飲食、家族性腸息肉密切相關，患者早期無典型性表現，不易受到重視，確診時多已發生轉移，根治手術治療效果欠佳。FOLFIRI 化療方案是治療轉移性直腸癌常用手段，其中伊立替康可經代謝產物SN-38 損傷DNA 單鏈，對腫瘤細胞DNA 復制造成影響，起到抗腫瘤目的；5-氟尿嘧啶可殺傷增殖期腫瘤，尤其S 期細胞，還可抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶活性，阻止細胞DNA 形成；亞葉酸鈣可提供大量還原性葉酸，增強5-氟尿嘧啶作用[7～8]。諸藥合用可改善機體腫瘤負荷，降低病灶轉移、擴散風險。但單一治療方案臨床緩解率較低，且患者5 年生存率無明顯提高。

BV 可阻礙VEGF 結合血管內皮細胞受體，降低腫瘤血管內皮細胞損傷修復能力，促進腫瘤血管萎縮，致使腫瘤細胞凋亡、壞死，還可對腫瘤細胞核DNA 擴增速度造成影響，致使紡錘體分裂速度減慢，進而有效抑制腫瘤細胞擴散、復制，發揮抗腫瘤作用[9～10]。本研究結果顯示，與對照組相比，聯合組治療總有效率更高，治療后 COX-2、VEGF、MMP-9 水平更低，生存時間和無疾病進展時間較對照組長（P＜0.05），兩組各項不良反應發生率比較無顯著性差異（P＞0.05），提示BV 聯合化療可提高轉移性直腸癌患者臨床療效，降低血清學腫瘤標志物水平，且未增加毒副作用，有利于患者預后。BV 可使腫瘤細胞缺血時間延長，增加對腫瘤細胞器、細胞膜結構的破壞，使腫瘤標志物釋放減少，并可使腫瘤細胞氧化應激性損傷提高，導致腫瘤細胞核DNA 分裂速度減慢，進而抑制腫瘤生長。同時BV 可優化腫瘤組織微血管結構，改善血管通透性、組織密度，提高腫瘤組織對細胞毒藥物攝取率，增強化療效果。

綜上所述，在轉移性直腸癌患者中行BV 聯合化療不會增加毒副作用，并可提高臨床療效，降低腫瘤標志物水平，改善患者預后。