糖足顆粒治療氣虛血瘀型糖尿病高危足的臨床療效及安全性評價

★ 趙雯雯 岳仁宋（.成都中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 成都 6007；.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 成都 6007）

糖尿病足（Diabetic Foot，DF）是糖尿病常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其臨床表現(xiàn)多種多樣，各層組織均可受累。根據(jù)Wagner 分級方法［1］，0 級DF是指沒有開放性的皮膚病變，這個階段亦稱為高危足。已有研究發(fā)現(xiàn)，對0級DF患者的主動干預(yù)管理，在延緩和減少糖尿病足的進(jìn)展方面起著關(guān)鍵作用。團(tuán)隊(duì)研究組初步臨床研究表明，使用中藥糖足煎劑浴足治療糖尿病高危足療效確切［2-3］；在后期，為進(jìn)一步促進(jìn)療效，研究組根據(jù)以往配方，在此基礎(chǔ)上增加了藥味，同時在結(jié)合復(fù)方中藥的自身特點(diǎn)上改良了劑型，易煎劑為顆粒劑，在簡化用法的基礎(chǔ)上提高療效，在早期，團(tuán)隊(duì)成員對糖足顆粒的藥理和毒理進(jìn)行了系統(tǒng)的動物實(shí)驗(yàn)［4-6］，并對其藥效動力學(xué)和安全性進(jìn)行了全面綜合評價。為了進(jìn)一步系統(tǒng)地評估糖足顆粒在防治糖尿病高危足中的臨床影響，本課題組擬對糖足顆粒浴足治療糖尿病高危足（氣虛血瘀證）的臨床療效及安全性進(jìn)行研究。現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 病例來源 本研究受試對象均來自成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，2017 年7 月——2018 年8月陸續(xù)入組。納入患者均符合1999 年 WHO 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。糖尿病高危足診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《糖尿病足（肢端壞疽）檢查方法及診斷標(biāo)準(zhǔn)（草案）》［5］及《中國2 型糖尿病防治指南》（2017 年版）［6］制訂。（1）癥狀體征：常有皮膚溫度降低，皮色青紫或蒼白，肢體冷痛，自覺麻木、感覺遲鈍、喪失或痛覺過敏，或見足部畸形等；既往經(jīng)專科醫(yī)師明確診斷為2 型糖尿病；（2）踝肱指數(shù)（ABI）≤0.9 或趾肱指數(shù)（TBI）＜0.7；皮膚無開放性病灶；（3）彩色多普勒檢查提示下肢血管有內(nèi)膜增厚、血流量減少、動脈斑塊形成、血管狹窄阻塞等血管病變；（4）震動覺、壓力覺、溫度覺、針刺痛覺、電流感覺閾值測試、震動感覺閾值檢查等電生理檢查中任意1 項(xiàng)提示異常；中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［7］，辨證屬氣虛血瘀證。排除雷諾病、血栓閉塞性脈管炎等其他導(dǎo)致神經(jīng)血管損害的疾病：最終符合要求的患者共62 例，隨機(jī)分為觀察組和對照組各31 例。治療過程中兩組各脫落1 例，最終進(jìn)入觀察的兩組患者各為30 例。兩組患者的年齡、性別、病程、血糖等基線資料方面均有可比性（P＞0.05）。

1.2 研究方法 所有患者均接受基礎(chǔ)的降糖、降壓治療方案，包括飲食和運(yùn)動治療。以達(dá)到達(dá)標(biāo)且穩(wěn)定的血糖和血壓控制水平。對照組于基礎(chǔ)治療上加用溫水浴足（3 000mL 溫水（36 ℃～ 40 ℃），1 次/d浴足，每次30 min），觀察組于基礎(chǔ)治療上加用糖足顆粒浴足（由成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科生產(chǎn)，每袋65 g。主要成分：黃芪、當(dāng)歸、川芎、忍冬藤、雞血藤、乳香、沒藥等，65 g/袋），1 袋/次，1 次/d，每袋用36 ℃～ 40 ℃溫水（約3 000mL）溶解，每次浴足30 min。足浴過程中的液體深度需要達(dá)到足踝上方20 cm，根據(jù)病人自身具體情況，自行選擇浴足時間，浴足時間應(yīng)控制在19:00～21:00［8］間完成。連續(xù)30 d 為一個療程，共3 個療程。

1.3 療效判定方法 參考相關(guān)文獻(xiàn)［12］的方法進(jìn)行療效評定，評價標(biāo)準(zhǔn)如下：顯效：治療后，臨床癥狀和體征明顯改善，局部癥狀積分與治療前積分相比降低≥70 %，或（和）ABI 或（和）TBI 提高10 %以上，或（和）VPT 值較前好轉(zhuǎn)。有效：治療后，臨床癥狀和體征均得到改善，局部癥狀積分與治療前積分相比降低≥30 %，或（和）ABI 或（和）TBI 提高5 %以上，或（和）VPT 值無明顯變化。無效：治療后，臨床癥狀和體征沒有明顯改善，甚或更嚴(yán)重，上述指標(biāo)不能達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=(顯效數(shù)+有效數(shù))/總例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析方法及數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計(jì) 軟件采用SPSS 23.0 版本。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）的形式描述，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)、百分比描述；一般資料比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)；等級資料采用秩和檢驗(yàn)；檢驗(yàn)水平取α=0.05，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評估 治療后治療組和對照組有效率分別為93.33 %、23.33 %，經(jīng)秩和檢驗(yàn)比較，P＜0.01，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組治療前后療效比較（，n=30） 例

表1 兩組治療前后療效比較（，n=30） 例

2.2 單項(xiàng)臨床癥狀積分的比較 見表2。

表2 兩組單項(xiàng)臨床癥狀積分比較（，n=30）

表2 兩組單項(xiàng)臨床癥狀積分比較（，n=30）

注：組內(nèi)治療前后比較，*P＜0.05，**P＜0.01；治療后觀察組與對照組比較，#P＜0.05，##P＜0.01。

治療前，兩組受試者在單項(xiàng)臨床癥狀積分方面存在組間可比性（P＞0.05），在改善單一局部癥狀上，觀察組治療后，患肢出現(xiàn)疼痛、麻木、皮膚色澤、脛后（足背）動脈搏動、肌膚營養(yǎng)狀況、蟻行感、酸脹感、發(fā)涼和10 g 尼龍絲檢查（輕觸覺）等癥狀優(yōu)于治療前（P＜0.05）。其中，在患肢疼痛、麻木、發(fā)涼、10 g 尼龍絲檢查（輕觸覺）4個方面有明顯改善（P＜0.01）。然而，在患肢踏空感、無力感和間歇性跛行上沒有變化（P＞0.05）；對照組治療前后比較，僅見患肢發(fā)涼較前有所改善（P＜0.05），其它癥狀未見改變（P＞0.05），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與對照組比較，經(jīng)過3 個月治療后，治療組患者在患肢疼痛（P＜0.01）、麻木（P＜0.01）、皮膚色澤、脛后足背動脈搏動、肌膚營養(yǎng)狀況、蟻行感、酸脹感（P＜0.01）、發(fā)涼、10 g 尼龍絲檢查（輕觸覺）等癥狀方面均有好轉(zhuǎn)（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 兩組VPT 值比較 見表3。

表3 兩組患者治療前后VPT值比較（，n=30） V

表3 兩組患者治療前后VPT值比較（，n=30） V

注：組內(nèi)治療前后比較，*P＜0.05。

在治療前，兩組雙足的第一趾和雙足背VPT 值沒有差異，組間存在可比性（P＞0.05）。治療后，對照組雙足第一趾和雙足背的VPT 值同治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療組患者的雙足第一趾和雙足背VPT 值均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 兩組治療前后CPT 比較 見表4。

表4 兩組患者治療前后R-CPT比較（n=30）

治療后，治療組感覺異常病例數(shù)與治療前比較，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，對照組感覺異常病例數(shù)與治療前比較，P＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組治療后與對照組治療后比較，P＜0.01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 兩組治療前后ABI、TBI 比較 見表5。

表5 兩組患者治療前后ABI、TBI比較（）

表5 兩組患者治療前后ABI、TBI比較（）

注：組內(nèi)治療前后比較，*P＜0.05。

治療前，兩組間ABI 和TBI 值水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），各組之間存在可比性。治療后，對照組治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后，治療組雙足的ABI 和TBI 值較均高于治療前（P＞0.05）。

2.6 兩組治療前后血液流變學(xué)比較 見表6。

表6 兩組患者治療前后血液流變學(xué)比較（）

表6 兩組患者治療前后血液流變學(xué)比較（）

注：組內(nèi)治療前后比較*P＜0.05，**P＜0.01。

治療后，治療組的血液流變學(xué)各指標(biāo)較治療前的水平提高（P＜0.05），其中，血漿粘度和紅細(xì)胞聚集指數(shù)顯著均低于治療前水平（P＜0.01）；治療前后對照組組內(nèi)比較，P＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.7 安全性評價 在臨床觀察期間，所有受試者在治療前后均接受血常規(guī)、二便常規(guī)、心電圖、肝功能（ALT、AST、GGT）、腎功能（BUN、Cr）和血壓的檢查，結(jié)果顯示，未發(fā)現(xiàn)異常變化，未發(fā)生不良事件。全部納入患者62 例，有2 例脫落，其中1 名患者在觀察組脫落（患者在用藥期間由于家中發(fā)生重大變故而脫落），1 例患者在對照組脫落（居住處距離遙遠(yuǎn)不愿復(fù)查而失訪）。

3 討論

導(dǎo)師岳仁宋教授以消渴病三期病機(jī)［9］辨證規(guī)律為基礎(chǔ)，總結(jié)消渴病并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展規(guī)律，提出了糖尿病足三期中醫(yī)病機(jī)理論［10］。其中早期血痹期和中期脈痹期的諸多臨床表現(xiàn)可相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)糖尿病高危足的范疇。導(dǎo)師提出，在糖尿病足的發(fā)展過程中，氣虛血瘀始終是該病的核心發(fā)病機(jī)制。其中“虛”是該病的根本原因和決定因素，而“瘀”是該病的關(guān)鍵。《類證治裁》云“痹證，良由營衛(wèi)先虛，腠理不密……因而留滯，氣血凝滯，久而成痹”，氣虛無力推動血液運(yùn)行，久則成瘀；氣虛痰凝，阻于經(jīng)絡(luò)，久而成瘀；病久氣虛及陽，陽虛不能溫經(jīng)通絡(luò)，亦可成瘀。久之痰濁、瘀血、濕毒等病理產(chǎn)物內(nèi)生，下注于足而生病變。其病位在脈絡(luò)，內(nèi)而涉及肝、腎、脾等臟腑。血凝不流，氣機(jī)不暢，為虛為瘀，脈絡(luò)痹阻，肢體失養(yǎng)，痛麻冷脹，諸癥叢生。由此可知，氣虛血瘀，絡(luò)脈失和乃本病之病機(jī)關(guān)鍵。

“糖足顆粒”由黃芪、當(dāng)歸、川芎、忍冬藤、雞血藤、乳香和沒藥等中藥組成。其中重用生黃芪為君，其味甘性溫，是補(bǔ)氣生血助氣行血之上品，意在氣旺則血行，瘀去絡(luò)通而起廢痿；當(dāng)歸性甘溫，其補(bǔ)血和營，活血止痛，養(yǎng)血活血而不傷血，為臣藥。川芎為“血中氣藥”，與當(dāng)歸相合，一氣一血，活血止痛而不傷氣，相得益彰。忍冬藤、雞血藤同為藤藥，按中醫(yī)取象比類說法，可通行十二脈［11］；制乳香、制沒藥相兼為用，可“破癥結(jié)宿血，消腫毒”（《日華子本草》），七藥并用，氣旺血行，瘀祛絡(luò)通，諸癥可除。

VPT 是評估大的感覺神經(jīng)纖維（Aα 和Aβ）功能的一種定量感覺檢查方法，具有無創(chuàng)、無痛、敏感性高、患者從性好、應(yīng)用廣泛等特點(diǎn)［12］。本研究通過3 個月觀察發(fā)現(xiàn)：與治療前相比，治療組雙足大腳趾前端及雙足背VPT 值有改善（P＜0.05），表明糖足顆粒在改善周圍神經(jīng)病變中的粗大有髓Aα 和Aβ 神經(jīng)纖維方面有作用。

CPT 是目前唯一一種可全面評價感覺神經(jīng)纖維功能的非侵襲性及操作簡單的新的電生理檢測方法。主要通過2 000、250、5Hz 三種不同頻率的電流刺激分別檢測Aβ、Aδ 及C 類神經(jīng)纖維功能，在評價小纖維早期損害所具備的獨(dú)特優(yōu)勢［12］。本研究顯示，與治療前相比，治療組治療后CPT 感覺異常數(shù)減少（P＜0.05）。與對照組治療后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。說明糖足顆粒可一定程度修復(fù)損傷粗有髓、細(xì)有髓、無髓鞘神經(jīng)營養(yǎng)狀態(tài)，加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度。

ABI 及TBI 是反映周圍血管病變嚴(yán)重程度和下肢血循環(huán)情況的無創(chuàng)檢查指標(biāo)，具有較高敏感性和特異性。本研究結(jié)果表明：治療后，治療組的ABI 和TBI 值高于治療前（P＜0.05）。表明糖足顆粒對改善糖尿病高危足患者下肢血管病變上有顯著作用。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，糖尿病足的形成與血液流變學(xué)改變關(guān)系密切。糖尿病足患者的血液具有很高的粘稠度，往往會使各動脈管腔形成狹窄，患者血管通暢受阻，最終組織器官得不到血液營養(yǎng)，繼而演變?yōu)樯窠?jīng)、血管病變等。本研究證實(shí)，糖足顆粒外用治療3 個療程后，患者的全血黏度(1/5/30/200)、血漿粘度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血漿纖維蛋白原等指標(biāo)明顯低于治療前水平（P＜0.05），提示糖足顆粒可能通過解除細(xì)胞間聚集，提高紅細(xì)胞攜氧和變形能力，降低全血粘稠度，而減輕體內(nèi)瘀血情況。

綜上，糖足顆粒對VPT、CPT、ABI、TBI、血液流變學(xué)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)起到積極作用，可通過降低血流變、增加血液供應(yīng)，改善微循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)病變修復(fù)而使糖尿病高危足病情得到改善，能有效改善患者的臨床癥狀，且無不良反應(yīng)及毒副作用，對糖尿病高危足（氣虛血瘀證）的臨床診治有著積極意義，是一種值得推廣的治療方法。