乳腺癌合并2型糖尿病的臨床病理特征及新輔助化療療效分析

艾勇彪 黃軍 章書銘 李文仿 張丹峰

隨著我國生活水平的提高，乳腺癌合并2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的發病率越來越高，關于兩者間的關聯性研究也越來越多[1-3]。臨床研究表明T2DM會增加乳腺癌的發病率和死亡風險，較單純乳腺癌患者，合并T2DM的乳腺癌患者具有特殊的臨床病理特征[4-5]。新輔助化療具有降低腫瘤臨床分期、提高保乳手術率、評估腫瘤對化療藥物敏感性等優點，在乳腺癌綜合治療中日益受到臨床的關注和重視，然而目前對新輔助化療療效的研究較多關注于患者的年齡、分子分型和基因突變等對化療療效的影響，而對T2DM對乳腺癌患者臨床病理特征及其對新輔助化療療效影響的研究較少。筆者回顧了乳腺癌合并T2DM患者的臨床病理特征及其新輔助化療療效，尋找影響化療療效的相關因素，為該類患者的個體化治療提供臨床參考，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧2013年1月至2019年12月湖北醫藥學院附屬太和醫院行新輔助化療后接受改良根治術的375例乳腺癌患者，均為女性，年齡39～68歲，平均51歲，無1型糖尿病患者。按是否合并T2DM分為合并T2DM101例（觀察組）和單純乳腺癌274例（對照組）。

1.2 方法 收集兩組患者的臨床病理資料，如年齡、絕經情況、BMI、腫瘤大小、腋窩淋巴結、免疫組化和血糖檢測等相關指標。分析兩組患者的臨床病理資料、新輔助化療療效。

1.3 診斷標準

1.3.1 糖尿病診斷標準 符合2010年版《中國2型糖尿病防治指南》[6]：具有典型糖尿病癥狀（多飲、多尿、多食、體重下降）加上隨機血糖檢測≥11.1 mmol/L或加上FPG檢測≥7.0 mmol/L或不同日重復檢測葡萄糖負荷后2h血糖≥11.1 mmol/L；血糖控制良好的標準是糖化血紅蛋白控制在7%以下水平。對入院時已診斷T2DM的患者其診斷需由二級以上醫療機構作出。

1.3.2 乳腺癌診斷標準 所有患者均經組織病理學檢查診斷為浸潤性乳腺癌。由病理科完成雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）和 Ki-67的判讀。對HER-2（2+）進行免疫熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH），并按《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2017版）》[7]進行分子分型：Luminal A 型、Luminal B型、ERBB 2+型、Basal-like型；對該指南發布前的病理標本進行復習并行分子分型。對于臨床腋窩淋巴結陽性患者行穿刺病理學檢查。

1.3.3 乳腺癌新輔助化療療效評價 每2個新輔助化療周期后采用體檢和彩超相結合的方式對目標病灶進行療效評價：完全緩解（complete response，CR）:所有目標病灶消失，任何病理淋巴結的短徑＜10 mm；部分緩解（partial response，PR）：所有目標病灶的直徑總和減少≥30%；疾病穩定（stable disease，SD）：目標病灶直徑總和減少達不到PR標準或目標病灶直徑總和增加達不到 PD 標準；疾病進展（progressive disease，PD）：目標病灶直徑總和增加≥20%并且絕對值增加≥5 mm和（或）出現一個或多個新病灶。其中CR+PR為治療有效，SD+PD為治療無效。在患者耐受的情況下，評定為CR或PR者完成新輔助化療療程；對不能耐受化療、評定為PD或SD的患者給予降低化療劑量和（或）更換化療方案，可手術患者盡早行手術治療。評估由3位主任醫生協同完成。

1.4 血糖及血清胰島素檢測 入院后監測患者的血糖情況。于空腹狀態下抽取患者的外周血3～5 ml測定FPG、糖化血紅蛋白、空腹胰島素等指標水平，計算胰島素抵抗指數。

1.5 隨訪 將患者手術日作為隨訪開始時間，采用門診和（或）電話隨訪的方式，隨訪截止日期為2020年3月1日。對ER和（或）PR陽性患者給予內分泌治療；根據新輔助化療前的腫瘤臨床分期來推薦是否需要進行輔助放療。孤立性復發是指發現患側胸壁或患側淋巴引流區，包括腋窩、鎖骨上下級內乳淋巴結區域出現腫瘤，通過常規檢查未發現其它部位存在轉移。無病生存率：從隨訪開始至疾病復發轉移或末次隨訪時間的患者數占總患者數的百分比；總生存率：從隨訪開始至死亡或末次隨訪時間的患者數占總患者數的百分比。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料的比較 與對照組比較，觀察組中患者的年齡大、絕經后女性比例高、組織學G2和G3分級的占比高（均P＜0.05），完成規范化療療程數少于對照組（P＜0.05）。兩組患者BMI、病理類型、臨床分期、腋窩淋巴結轉移情況、分子分型、化療藥物和赫賽汀治療例數的比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料的比較

2.2 兩組患者血糖指標的比較 觀察組FPG、空腹胰島素、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗指數均明顯高于對照組（均P＜0.05）。見表 2。

表2 兩組患者血糖指標的比較

2.3 兩組患者新輔助化療療效的比較 兩組患者CR、PR、PD和SD比較差異有統計學意義（P＜0.05），進一步分析發現觀察組新輔助化療有效率為68.3%（69/101），低于對照組的82.5%（226/274），差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。同時為進一步評估血糖控制對T2DM患者新輔助化療效果的影響情況，將觀察組中的患者按糖化血紅蛋白是否＞7%進行分層分析[6]，＞7%歸為血糖控制不佳組，其化療有效率為60.0%（39/65），≤7%歸為血糖控制佳組，其化療有效率為83.3%（30/36），兩亞組新輔助化療有效率比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表3 兩組患者新輔助化療療效的比較[例（%）]

表4 觀察組患者不同糖化血紅蛋白水平對新輔助化療療效的影響[例（%）]

2.4 兩組患者預后情況的比較 觀察組中98例患者隨訪資料完整，隨訪時間3～78個月，中位數46個月。孤立復發8例，其中局部復發3例，區域復發5例；遠處轉移12例，其中骨轉移8例，肝轉移2例，肺轉移1例，多發臟器轉移1例；因乳腺癌死亡8例，因糖尿病并發癥死亡4例，心腦血管死亡3例。對照組中263例患者隨訪資料完整，隨訪時間4～79個月，中位數48個月，孤立復發12例，其中局部復發4例，對側乳腺癌1例，區域復發7例；遠處轉移20例，其中骨轉移10例，肝轉移5例，肺轉移3例，多臟器轉移2例；因乳腺癌死亡14例，意外墜亡1例，中毒死亡1例，心腦血管死亡4例。觀察組無病生存率和總生存率均低于對照組（均P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者預后情況的比較

3 討論

我國是一個人口大國，隨著社會現代化進程的加快，老齡化現象越加明顯，其中乳腺癌合并T2DM的發病率越來越高就是其表現之一[8]。臨床研究發現T2DM會增加患乳腺癌的風險和縮短乳腺癌患者的無病生存期[9-10]，提示乳腺癌合并T2DM可能具有其獨特的臨床病理特征和預后[4-5]。T2DM以高胰島素血癥和胰島素抵抗為主要特征[6]。研究結果顯示FPG、高胰島素血癥是影響乳腺癌合并T2DM預后獨立的危險因素，可能與其活化PI3K/蛋白激酶B途徑和絲裂原活化蛋白激酶通路、改變內源性激素、產生大量的自由基和活性氧簇等因素有關[8-10]。目前對乳腺癌合并T2DM生物學特點及T2DM對新輔助化療療效影響的相關研究報道較少，而此類人群卻在逐年增加，因此研究分析該類患者的臨床病理特征及影響其新輔助化療療效的相關因素具有重要的臨床意義。

乳腺癌和糖尿病均屬于慢性消耗性疾病，兩者共存時會加重機體的負擔，導致患者的抵抗力、耐受力和免疫力進一步下降[11]。較單純乳腺癌患，合并有T2DM的乳腺癌患者腫瘤體積更大、侵襲性更高[1-3，12-13]。本研究中乳腺癌合并T2DM的患者具有年齡大、絕經后的患者多及組織學分級高等特點，這與Tubtimhin等[14]研究結論相似。本研究兩組患者臨床分期和腋窩淋巴轉移情況無統計學差異，這與前期相關研究結果存在不一致情況[12-13，15-16]。分析原因可能為：本院地處山區，乳腺癌患者普遍的文化水平和健康意識不高，常因觸摸到乳房和（或）腋窩腫塊才來就診，較少主動行乳房體檢導致篩查發現乳腺癌的比例低，因此T2DM的乳腺癌患者在診斷時其臨床分期較對照組患者臨床分期晚的可能性不大。

乳腺癌作為一類具有較高異質性的惡性腫瘤，不同的組織病理學特征對新輔助化療方案具有不同的治療反應，其治療效果可通過監測腫瘤大小的變化來進行評估，其中化療后能達到完全病理緩解的患者具有較好的遠期預后[7，17-18]。本研究中兩組臨床分期、病理類型、分子分型和化療藥物選擇上無統計學差異，但乳腺癌合并T2DM患者的新輔助化療的有效率為68.3%明顯低于單純乳腺癌患者的82.5%，同時根據糖化血紅蛋白水平對觀察組進行進一步分層分析發現，當患者糖化血紅蛋白＞7%時，其新輔助化療有效率為60.0%，而≤7%時患者新輔助化療有效率為83.3%，兩者差異有統計學意義。此外，合并T2DM的乳腺癌患者無論是DFS還是OS均低于單純乳腺癌患者。這表明合并T2DM的乳腺癌患者其新輔助化療效果差，其中血糖控制不佳者的化療效果更差，增高了復發轉移的風險從而導致預后不良，這與前期研究證實T2DM是乳腺癌預后不良的危險因素的結論相一致[19-20]。分析其原因：首先研究已證實糖尿病能促乳腺癌的發生、發展[1-3，12-13]，同時合并T2DM的乳腺癌患者治療過程中出現糖尿病相關并發癥及心腦血管意外的可能性大，影響患者規范化的抗腫瘤治療；其次是乳腺癌合并T2DM患者的年齡較大，耐受力明顯降低，化療時產生的不良反應較大，因此化療療程中降低化療藥物劑量和（或）停用化療藥物的概率較高[21]，這影響了化療的效果，也是本研究中觀察組在化療療程數上低于對照組的原因之一；再次本研究納入樣本量少，隨訪時間短，加之無法排除入組患者存在抗腫瘤治療上的不足或治療過度的情況，而這些都會使結論產生偏倚。

綜上所述，乳腺癌合并T2DM患者年齡大，以絕經后患者為主，組織學分級高，預后差。合并T2DM是乳腺癌患者預后不良的危險因素，其中血糖控制不佳可能是導致其化療效果和預后差的重要因素。由于本研究為回顧性研究，樣本量小、隨訪時間短，因此相關的結論還需大樣本研究驗證。