中醫(yī)藥干預急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭患者終點事件發(fā)生的隊列研究

管慧 戴國華 高武霖 孫聰 侯曉銘 任麗麗 劉璋

摘要 目的：評價中醫(yī)藥干預急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭患者終點事件發(fā)生的真實療效。方法：采用回顧性隊列研究設計。調(diào)查患者住院期間的一般資料、中藥注射劑使用情況和終點事件發(fā)生情況，隨訪出院后口服中成藥、中藥湯劑的使用情況和終點事件發(fā)生情況。暴露定義為使用中藥注射劑≥7 d，或使用口服中成藥或中藥湯劑≥28 d。使用多元Logistic回歸分別分析住院和隨訪期間終點事件發(fā)生的相關因素。結(jié)果：共納入急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭患者159例，其中院內(nèi)死亡51例，完成隨訪92例。住院期間暴露組與非暴露組比較，心源性死亡（28.16%對比39.29%，P<0.05）發(fā)生率明顯降低。隨訪期間暴露組與非暴露組比較，心源性死亡（18.75%對比28.57%，P<0.05）、急性心力衰竭（14.06%對比21.43%，P<0.05）和心血管再住院（28.13%對比42.86%，P<0.05）發(fā)生率均明顯降低。結(jié)論：真實世界條件下中醫(yī)藥治療能夠減少急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭患者住院期間心源性死亡和隨訪期間心源性死亡、急性心力衰竭和心血管再入院的發(fā)生。

關鍵詞 中醫(yī)藥;急性心肌梗死;心力衰竭;終點事件;隊列研究;多元Logistic回歸;真實世界研究

A Cohort Study on the Effects of Traditional Chinese Medicine on End-point Event in Patients with Acute Myocardial Infarction with Heart Failure

GUAN Hui1，DAI Guohua2，GAO Wulin1，SUN Cong1，HOU Xiaoming1，REN Lili1，LIU Zhang1

（1 The First Clinical Medical College of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250014，China; 2 Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji′nan 250011，China）

Abstract Objective：To evaluate the effects of traditional Chinese medicine （TCM） on end-point events in patients with acute myocardial infarction complicated with heart failure.Methods：Retrospective cohort study design was adopted.The general information of patients during hospitalization，the use of traditional Chinese medicine （TCM） injections and the occurrence of end-point events were investigated.Exposure was defined as the use of Chinese patent medicine injections for≥7 days，or the use of oral Chinese patent medicines or traditional Chinese medicine decoctions for≥28 days.Multivariate Logistic regression was used to analyze the relevant factors of the end-point events during hospitalization and follow-up.Results：A total of 159 AMI patients combined with HF were enrolled.Among them，51 cases passed away in the hospital，and 92 cases completed follow-up.Compared with the non-exposed group during hospitalization，the incidence of cardiogenic death （28.16% vs.39.29%，P<0.05） was significantly reduced.Comparing the exposure group with the non-exposure group during the follow-up period，cardiogenic death （18.75% vs.28.57%，P<0.05），acute heart failure （14.06% vs.21.43%，P<0.05），and cardiovascular rehospitalization （28.13% vs.42.86） %，P<0.05） the incidence rate was significantly reduced.Conclusion：Under real-world conditions，TCM can reduce the occurrence of cardiac death during hospitalization of patients with acute myocardial infarction complicated by heart failure and during follow-up，acute heart failure and cardiovascular re-admission.

Keywords Traditional Chinese medicine; Acute myocardial infarction; Heart failure; End-point event; Cohort study; Multiple Logistic Regression; Real world research

中圖分類號：R256.22文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.23.024

急性心肌梗死是由于冠狀動脈急性、持續(xù)性地缺血缺氧導致心肌壞死，是心血管疾病中常見的急危重癥。隨著介入治療的不斷進步，通過盡早再灌注治療，保護心臟功能，急性心肌梗死的死亡率大大下降。但急性心肌梗死極易并發(fā)心力衰竭，致殘、致死、再入院率均較高，極大地威脅著人類的健康，且醫(yī)療花費巨大，給家庭、社會帶來沉重的負擔[1]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、β受體阻滯劑和利尿劑作為指南推薦的心肌梗死后心力衰竭的基礎治療藥物，能夠在一定程度上改善患者的預后，但是患者的遠期預后和生命質(zhì)量仍有待進一步提高[2]。

傳統(tǒng)中醫(yī)藥遵循辨證論治和整體調(diào)節(jié)的原則，在心肌梗死后并發(fā)心力衰竭的治療及二級預防中積累了豐富的經(jīng)驗，通過臨床觀察中醫(yī)藥治療確實能夠改善急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭患者的預后[3-5]。但是鑒于目前心力衰竭的中醫(yī)臨床研究以替代指標為主，中醫(yī)藥治療尚被認為是“有爭議、正在研究或療效尚不能肯定的治療”。因此，開展以病死率、不良心血管事件的發(fā)生率以及再入院率等為主要結(jié)局指標的療效評價，提供令人更加信服的臨床證據(jù)，是當前中醫(yī)藥臨床研究的重點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年1月1日至2014年12月31日在山東省8家三級甲等中醫(yī)院（分別為山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、青島市海慈醫(yī)療集團、濰坊市中醫(yī)院、濟南市中醫(yī)院、濟寧市中醫(yī)院、淄博市中醫(yī)院、日照市中醫(yī)院、威海市中醫(yī)院）入院符合條件的患者159例作為研究對象。其中院內(nèi)死亡51例，完成隨訪92例，無法聯(lián)系或不合作者16例，失訪率14.81%。隨訪時間6個月至6年9個月，平均隨訪（31.7±16.3）個月。患者一般資料見表1。本研究已經(jīng)獲得山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（倫理審批號：2013KYLS10-Y）。

1.2 診斷標準 符合《第3版心肌梗死全球統(tǒng)一定義》和《2014年中國心力衰竭診斷和治療指南》診斷標準的急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭住院患者[6-7]。

1.3 納入標準 1）年齡45～75歲;2）NYHA心功能分級Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級;3）臨床資料及隨訪資料完整。

1.4 排除標準 1）陳舊性心肌梗死（不包括既往有心肌梗死病史因再次心肌梗死入院的患者）;2）既往經(jīng)皮冠脈介入術或冠狀動脈搭橋術史;3）患嚴重的原發(fā)性肝、腎或血液疾病;4）患嚴重的精神疾病、惡性腫瘤或其他不受控制的全身性疾病[8]。

1.5 脫落與剔除標準 隨訪方式以電話隨訪為主，門診隨訪為輔。由于各種原因，例如更改手機號碼、關機、3次及以上不接聽電話導致與患者失去聯(lián)系或者患者拒絕接受隨訪的視為脫落病例。

1.6 研究方法 1）暴露的定義和劃分：患者住院期間以使用中藥注射劑為主，暴露組：使用≥7 d，其中低暴露組：使用7～13 d，高暴露組：使用≥14 d，非暴露組：使用<7 d或不使用。隨訪期間以使用口服中成藥或中藥湯劑為主，暴露組：使用≥28 d，其中低暴露組：使用≥28 d且<3個月，中暴露組：使用≥3個月且<6個月，高暴露組：使用≥6個月，非暴露組：使用<28 d或不使用[8]。2）樣本量估算：根據(jù)隊列研究樣本量計算公式[9]，結(jié)合文獻調(diào)查，冠心病性心力衰竭患者不服用中藥終點事件發(fā)生率為55%，長期服用中藥終點事件發(fā)生率降低到30%[10]，估算樣本量為80例。設失訪率<15%，院內(nèi)死亡率為35%，共需納入約145例急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭患者。3）治療方法：根據(jù)心肌梗死和心力衰竭指南推薦的治療方案[6-7]，西藥治療包括：ACEI/ARB、抗血栓藥、抗心肌缺血藥、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑和利尿劑等。中藥注射劑包括：生脈注射液、參麥注射液、丹參多酚酸鹽、注射用紅花黃色素等。口服中成藥包括：芪參益氣滴丸、芪藶強心膠囊、血府逐瘀膠囊、復方丹參滴丸等，中藥湯劑包括：生脈散加減、桃紅四物湯、真武湯加減等。

1.7 觀察指標 包括住院期間患者一般資料（患者住院號、性別、年齡、心功能分級、合并癥、并發(fā)癥及聯(lián)系方式等）、中藥注射劑使用情況（名稱及使用時間）及終點事件發(fā)生情況（事件種類、發(fā)生次數(shù)、發(fā)生時間），隨訪期間口服中成藥、中藥湯劑的使用情況及終點事件發(fā)生情況。

1.8 統(tǒng)計學方法 基于課題組前期建立的中醫(yī)院心肌梗死患者隊列研究數(shù)據(jù)庫，篩選符合標準的急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭患者，導出數(shù)據(jù)至Excel，統(tǒng)計使用中藥的名稱及使用時間，以及不同水平暴露組和非暴露組終點事件的發(fā)生情況。采用SPSS 24.0統(tǒng)計分析軟件，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。多因素分析采用多元Logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)藥暴露情況 依據(jù)暴露定義，住院期間暴露組103例，其中強暴露組52例，弱暴露組51例，非暴露組56例。隨訪期間暴露組64例，其中強暴露組21例，中暴露組22例，弱暴露組21例，非暴露組28例。

2.2 終點事件發(fā)生情況 住院期間心源性死亡51例，發(fā)生率為32.08%;隨訪期間心源性死亡30例，發(fā)生率為21.74%，心血管再入院30例，發(fā)生率為32.61%，急性心力衰竭15例，發(fā)生率為16.30%。住院、隨訪期間各組終點事件發(fā)生情況見表2、表3。

2.3 多元Logistic回歸分析結(jié)果 見表4。表5示，住院期間中醫(yī)藥治療（OR=0.324，95%CI為0.183～0.572）、年齡（OR=1.924，95%CI為1.872～1.978）、心功能分級（OR=1.423，95%CI為1.237～1.757）是心源性死亡的相關因素。見表5。隨訪期間中醫(yī)藥治療（OR=0.620，95%CI為0.386～0.996）是心源性死亡的相關因素，中醫(yī)藥治療（OR=0.765，95%CI為0.654～0.813）是心血管再入院的相關因素，中醫(yī)藥治療（OR=0.625，95%CI為0.550～0.909）是急性心力衰竭的相關因素。見表6。

3 討論

研究結(jié)果表明，中醫(yī)藥治療、年齡和心功能分級是急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭患者終點事件發(fā)生的相關因素。中醫(yī)藥治療能夠明顯減少住院期間心源性死亡和隨訪期間心源性死亡、心血管再入院、急性心力衰竭的發(fā)生。在急性心肌梗死、心力衰竭的治療及二級預防中中醫(yī)藥發(fā)揮著重要的作用，其在降低院內(nèi)終點事件發(fā)生率及改善遠期預后、提高患者生命質(zhì)量方面均具有一定的療效。但是以往關于急性心肌梗死、心力衰竭的療效評價只限于單藥單方，缺乏辨證論治指導下對中醫(yī)藥的系統(tǒng)評價，所以很難客觀地體現(xiàn)中醫(yī)藥的真實療效[11]。中醫(yī)藥治療心肌梗死合并心力衰竭需要長期隨訪觀察分析其療效，而隊列研究在長期隨訪觀察中存在明顯優(yōu)勢。且隊列研究在循證醫(yī)學證據(jù)等級中僅次于隨機對照試驗，能證明治療與終點事件間的因果關系。隊列研究還能遵循中醫(yī)臨床辨證論治個體化診療、治療方案動態(tài)變化的特點，將中醫(yī)藥治療作為一個因素，整體評價真實世界下中醫(yī)藥治療急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭患者的真實療效。本研究采用隊列研究設計，在多因素背景下探討中醫(yī)藥干預與終點事件的相關性，以挖掘中醫(yī)藥治療急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭患者療效的循證醫(yī)學證據(jù)，與費宇彤等學者研究結(jié)果一致[12]。

本研究分別觀察了住院和隨訪期間中醫(yī)藥使用情況及終點事件發(fā)生情況，是考慮到疾病不同時期病理特征不同。根據(jù)本研究的結(jié)果，長期服用中藥治療能夠明顯改善急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭患者遠期預后。由高潤霖院士、張伯禮院士、黃峻教授等作為主要研究者完成的芪藶強心膠囊治療慢性心力衰竭循證醫(yī)學研究，入選的512例患者均為診斷明確的心力衰竭患者，且接受規(guī)范化西藥治療基礎上穩(wěn)定2周，隨機分為觀察組和對照組，觀察組加用芪藶強心膠囊[13]。治療12周后，結(jié)果顯示，芪藶強心膠囊觀察組對患者氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）減少、心功能左室射血分數(shù)、6 min步行試驗以及生命質(zhì)量等方面的改善均優(yōu)于對照組。

中醫(yī)將急性心肌梗死歸屬為“真心痛”范疇，早期病機主要是血瘀、痰阻、寒凝，治法以活血、祛痰、溫通心脈;疼痛緩解后，病機以氣虛血瘀為主，治以用益氣活血。冠心病心力衰竭歸屬為“心悸”“喘證”“水腫”范疇，病機為心氣虛、心陽虛、血瘀水停，治療當益氣溫陽、活血利水[14-15]。本調(diào)查所使用中藥中，中藥注射劑應用前三位的依次為參麥注射液、生脈注射液、疏血通注射液，口服中成藥應用前三位的依次為復方丹參滴丸、麝香保心丸、速效救心丸，中藥湯劑應用前三位的依次為生脈散、桃紅四物湯、瓜蔞薤白半夏湯，所使用藥物功效多以益氣、溫陽、活血為主，符合其心氣虛、心陽虛、血瘀水停的病機特點[16]。多項研究表明中醫(yī)藥治療心肌梗死合并心力衰竭具有改善循環(huán)、增強心功能、延緩心肌重塑的作用，不僅能夠改善實驗室指標、降低患者住院期間死亡率，還能夠改善患者的遠期預后，提高患者生命質(zhì)量[17-20]。

隊列研究設計的主要缺點是存在偏倚和混雜因素，可能影響研究結(jié)果的可靠性。本研究所納入的8家三級甲等中醫(yī)院急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭患者并不能代表全部患者，可能會存在醫(yī)院就診偏倚。此外，盡管采取了一定控制潛在混雜因素的措施，我們不能完全排除其他影響預后的不可測因素的干擾，且研究中病歷記錄的質(zhì)量及數(shù)據(jù)的完整性對研究結(jié)果也有一定影響。

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（2020-09-09收稿 責任編輯：王明）