南京地區HIV/AIDS患者一線抗病毒治療失敗相關因素分析

陳晨，鐘明麗，成驄，楊雪梅，魏洪霞

(1．南京中醫藥大學附屬南京醫院感染性疾病科，江蘇 南京 211132； 2. 南京醫科大學公共衛生學院，江蘇 南京 211166)

獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)即艾滋病，是由人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染引起的一種全身性疾病，在世界范圍內廣泛傳播。我國2011至2019年共報告HIV/AIDS患者死亡241 019例[1]，在沒有疫苗和徹底治愈療法的情況下，抗逆轉錄病毒治療(antiretroviral therapy，ART)是HIV/AIDS患者得以長期存活的唯一手段。我國實施免費抗病毒治療顯著降低了HIV/AIDS患者的死亡率，同時極大地減輕了患者的經濟負擔。但一線治療方案病毒學失敗仍是一個挑戰性問題，部分患者因轉換免費二線方案而藥物不良反應大、依從性差，或是換用自費藥物后經濟負擔加重等各種原因再次出現治療失敗、停藥。本研究旨在探討南京地區HIV/AIDS患者一線治療失敗相關因素，做好提前預警，降低一線治療的失敗率，減輕患者更換藥物的負擔。

1 對象和方法

1.1 研究對象

收集2016年1月至2019年9月在南京市第二醫院感染科門診啟動一線抗病毒治療并隨訪至2020年3月的HIV/AIDS患者，其中有耐藥基因檢測證實一線抗病毒治療失敗、更換含有洛匹那韋/利托那韋(LPV/r)的免費二線方案者為治療失敗組，該組已排除無耐藥基因檢測證實非核苷類逆轉錄酶抑制劑(non-NRTIs，NNRTIs)耐藥、更換自費藥物、因藥物不良反應更換含LPV/r的免費二線治療方案的患者；持續病毒抑制的患者為對照組。納入標準：經當地疾病預防控制中心確診HIV抗體陽性；在我院啟動初始治療、持續隨訪至少半年。排除標準：失訪、死亡、中途轉入或轉出。所有參與者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

采用回顧性隊列研究，對比治療失敗組和對照組患者的基線人口學和隨訪資料，包括性別、年齡、婚姻狀況、體重指數、傳播途徑、CD4+T淋巴細胞計數、病毒載量等，分析患者發生一線方案治療失敗的相關因素。本研究所涉及的實驗室檢測項目均由南京市第二醫院獨立完成，其中耐藥基因檢測采用in-house方法。

1.3 統計學處理

采用SPSS 24.0軟件進行統計分析，計量資料用中位數和四分位間距[Q2,(Q1,Q3)]描述；計數資料用頻數和構成比描述。以治療失敗作為因變量，HIV/AIDS患者基本情況為自變量，通過單因素或多因素Logistic回歸分析 HIV/AIDS患者發生一線治療失敗的相關危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線和隨訪資料比較

1 739例HIV/AIDS患者均滿足每季度至少一次的按期隨訪，有44例(2.5%)患者耐藥基因檢測報告證實病毒學失敗更換含LPV/r的免費二線治療方案，其中93.2%為男性，發現一線治療失敗距離啟動初始方案的時間間隔為6.0～13.8個月。44例(100%)患者均存在NNRTIs耐藥，其中38例(86.4%)同時有NRTIs耐藥。治療失敗組患者中基線CD4+T淋巴細胞計數<200個/μL的有39例(88.6%)，基線病毒載量≥1×105拷貝/mL的有23例(52.3%)。見表1。

表1 HIV/AIDS患者治療失敗組及對照組基本情況和治療失敗的單因素分析 n(%)

續表1

2.2 一線治療失敗因素分析

2.2.1 單因素分析 體重指數、基線CD4+T淋巴細胞計數、CD4+T淋巴細胞計數峰值、基線病毒載量、從確診HIV感染到治療間隔時長可能與HIV/AIDS患者治療失敗有關(P均<0.05)。見表1。

2.2.2 多因素分析 多因素Logistic回歸分析采用似然比檢驗法，結果顯示，基線CD4+T淋巴細胞計數<200個/μL (OR=13.105，95%CI：5.025～34.176)和基線病毒載量≥1×105拷貝/mL (OR=2.491，95%CI：1.210～5.128)是治療失敗的獨立危險因素。見表2。

表2 HIV/AIDS患者治療失敗的多因素分析

3 討論

研究發現，符合免疫學和(或)病毒學失敗標準并轉換為二線治療方案的HIV/AIDS患者與非轉換者相比，死亡率顯著升高，且更易出現失訪。究其原因，二線方案的耐受性更差，或長時間接受ART后難以維持治療依從性[2-3]。因此，一線方案得以成功維系至關重要。

一項全球多中心耐藥性研究顯示，低收入和中等收入地區接受ART患者中，CD4+T淋巴細胞計數較低者逆轉錄酶突變頻率較高，一旦含有替諾福韋的一線治療方案出現病毒學失敗后，大部分患者出現了廣泛的耐藥性[4]。國內外研究均證實低基線CD4+T淋巴細胞計數是病毒學失敗的重要影響因素，這些患者即便換用二線方案，仍會出現較高的失敗率[3, 5-6]。本研究也顯示，基線CD4+T淋巴細胞計數較低的患者更容易發生治療失敗。由此可見，早治療、盡早獲得免疫重建是保證一線方案治療成功、改善患者長期生存率的關鍵。

HIV/AIDS患者發生免疫重建不良可能與多種因素有關，例如基線 CD4+T淋巴細胞計數較低、年齡較大、啟動 ART 時間較晚等[7]。隨著HIV篩查覆蓋面的擴大和抗病毒治療時機的不斷更新，雖然已經有越來越多的HIV/AIDS患者早發現和早治療，但仍是冰山一角，十余年來我國成年HIV/AIDS患者晚發現比例較高的問題仍未得到有效改善[8]。南京地區老年HIV/AIDS病例的晚發現比例雖然呈下降趨勢，但依然維持在一個較高的水平[9]。這類人群主要是因機會性感染或其他性傳播疾病首診，除了低基線CD4+T淋巴細胞計數，合并用藥多、難以耐受藥物不良反應和依從性差，都有可能導致治療失敗、免疫功能難以改善。

本研究證實基線高病毒載量的患者更易出現病毒學失敗，這與國內外多項研究結果相似[10-12]，甚至即便強化依從性教育，基線病毒載量≥1×105拷貝/mL患者的病毒學失敗概率仍然很高[11]。病毒載量越高，越有可能利于病毒的復制和耐藥株的出現，高病毒載量也會消耗人體營養，使患者消瘦、易并發感染，從而形成惡性循環[13]。對于此類患者，治療前基線耐藥檢測、治療后病毒載量的嚴密監測很重要，可以及早發現耐藥，更換有效的治療方案。

本研究通過單因素分析發現低體重、CD4+T淋巴細胞計數峰值<200個/μL、拖延啟動初始治療的時間都可能是一線治療失敗的危險因素，在多因素分析中差異無統計學意義可能與樣本量不足、部分數據缺失有關。提示需要對這些人群提高警惕，優化患者自HIV確診、轉介至治療的流程，盡可能做到“發現即治療”。

關于治療失敗的因素分析，除了本研究涉及的HIV病毒載量水平和CD4+T淋巴細胞計數隨著治療時間變化的趨勢等因素，依從性、基線耐藥基因檢測結果、是否存在劣勢耐藥株突變等也可能與病毒學失敗相關[11,14]。本研究中大部分患者早年啟動ART時我院尚未普及基線耐藥基因檢測，造成結果缺失，而臨床常用的耐藥基因檢測方法靈敏度低，尚需使用深度測序檢測劣勢耐藥株，臨床普及性較低。患者的依從性作為影響治療失敗的重要因素之一，是今后研究的重點和難點，涵蓋了社會經濟因素、患者生理心理因素和藥物負擔等方面[6,11,15]。一項在南京地區開展的HIV/AIDS患者抗病毒治療依從性及影響因素的橫斷面調查研究顯示，抗HIV治療藥物不良反應、WHO分期較診斷時降低和吸煙是影響依從性的危險因素[16]。但依從性行為是一種影響因素復雜的動態行為，此類研究涉及面廣，至今尚無明確的評判標準，且信息采集難度較大，故本地區一線治療失敗相關因素的分析研究有待進一步細化，以便更好地指導基層定點醫療機構預警治療失敗的發生，尤其是整合酶抑制劑獲取困難的地區，減輕患者使用抗病毒藥物的經濟負擔，保證一線方案的治療成功率，維持患者長期生存，早日實現聯合國艾滋病規劃署新的“95-95-95”目標。

致謝：感謝艾滋病健康基金會(AIDS Healthcare Foundation，AHF)對本研究的支持。