兒童Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌2例報告并文獻復習

陳海濤，馬 慧，李 爽

(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢兒童醫(yī)院泌尿外科，湖北武漢 430016)

Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌(renal cell carcinoma associated with Xp11.2 translocation/TFE3 gene fusion，Xp11.2 tRCC)是一種臨床上少見的腎癌，2004年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)泌尿及男性生殖系統(tǒng)腫瘤分類中將TFE3 RCC正式列為一個獨立的腎癌亞型，2016年被納入家族MiT易位性腎細胞癌[1]。該病好發(fā)于兒童及青少年，約占兒童及青少年腎癌的1/3[2]。既往關(guān)于兒童Xp11.2 tRCC運用腹腔鏡技術(shù)診治的文獻報道不多，本文回顧性分析華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢兒童醫(yī)院收治的2例兒童Xp11.2 tRCC病例資料，結(jié)合相關(guān)文獻復習，希望提高兒童Xp11.2 tRCC的診治水平。

1 病例資料

病例1，男性，9歲，因“左腰部疼痛伴血尿1 d”入院。入院查體：腹部未及明顯包塊，查尿常規(guī)示：紅細胞10 248個/μL，白細胞(+++)，尿蛋白(+++)。查腫瘤全套示甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)、CA-125、CA19-9均正常，行超聲檢查示：左腎實質(zhì)內(nèi)混合性回聲團。行腹部計算機斷層掃描(computed tomography，CT)平掃+增強示(圖1A、B)：左腎上極前緣見類圓形稍低密度影，強化較腎皮質(zhì)差，腫塊未見明顯包膜，內(nèi)部未見明顯脂肪影，CT值約28～56 Hu，強化不均，邊界不清，向內(nèi)侵及腎盞，腫塊約35 mm×27 mm，余無明顯異常；影像學診斷：左腎上極前緣向外膨隆包塊，考慮為腎癌。術(shù)前診斷：左腎占位性病變，腎癌(T1aN0M0，R.E.N.A.L.評分8X)。在完善術(shù)前檢查后，于氣管插管全身麻醉下行后腹腔鏡根治性左腎切除術(shù)，手術(shù)順利。術(shù)后病理診斷(圖1C、D):(左)腎Xp11.2轉(zhuǎn)位/TFE3融合性腎細胞癌；距腎門0.5 cm靠近腎上極見一4.0 cm×3.0 cm×2.5 cm的腫物，輸尿管殘端及腎周脂肪組織內(nèi)均未見腫瘤成份；免疫組化結(jié)果：TFE3(+)、CD10(+)、CK(PAN)(局灶弱+)、Vimentin(+)、EMA(-)、CD34(-)、CK7(-)、S-100(-)、WT-1(-)、Bcl-2(-)、CD99(-)、Desmin(-)、CD56(-)、CgA(-)、INI-1(+)、HMB-45(-)、Ki-67(約5%+)。術(shù)后隨訪見患兒恢復可，行胸腹盆腔部CT平掃+增強、全身骨掃描、頭顱MRI檢查、四肢X線片等檢查均未見明顯腫瘤轉(zhuǎn)移征象。

A:軸位增強腎盂期CT；B：冠位增強皮質(zhì)期CT；C：術(shù)后病理(HE，×200)；D：免疫組化(TFE3抗原，×200)。圖1 Xp11.2 tRCC病例1術(shù)前影像學及術(shù)后病理圖

病例2，男性，12歲，因“B超發(fā)現(xiàn)左腎囊性包塊,并增大1年”入院。查體無明顯異常，查尿常規(guī)示：紅細胞及白細胞均為陰性，尿蛋白(+)；查腫瘤全套示AFP、CEA、CA-125均正常，CA19-9為33.8 U/mL。行彩超檢查示：左腎中下級實質(zhì)內(nèi)多房囊性包塊，約6.2 cm×5.1 cm×4.4 cm，邊界清晰，內(nèi)可見多條稍高回聲光帶分隔。行腹部CT平掃+增強示(圖2A、B)：左腎體積增大，左腎中下極實質(zhì)內(nèi)見一圓形低密度影，CT值約10 Hu，其內(nèi)可見分隔和點狀鈣化，未見強化，邊界清，腫塊約50 mm×50 mm×54 mm，延時掃描未見造影劑進入包塊，余無明顯異常；影像學診斷：左腎囊性占位，考慮為腎囊腫。術(shù)前診斷：左腎囊性占位性病變(Bonsiak Ⅲ級，T1bN0M0，RENAL評分9X)。完善術(shù)前檢查，氣管插管全身麻醉下行腹腔鏡保留腎單位左腎部分切除術(shù)，術(shù)中將囊性占位完整切除，包膜無破裂，手術(shù)順利。術(shù)后病理診斷(圖2C～E):(左)Xp11.2轉(zhuǎn)位/TFE3融合性腎細胞癌；腫塊約5.7 cm×4.3 cm×2.2 cm，切開可見內(nèi)有多個囊腔，囊腔直徑約0.6～4.8 cm，壁厚0.1 cm，腎周脂肪組織內(nèi)均未見腫瘤成份；免疫組化結(jié)果：TFE3(+)、CK(PAN)(+)、CK8/18(部分+)、WT-1(-)、Ki-67(約<1%+)、CK34βe12(-)、CD10(+)、EMA(-)。熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)檢測結(jié)論：TFE3基因異位檢測結(jié)果為陽性(試劑盒：Zytolight TFE3基因雙色分離斷裂探針)。術(shù)后隨訪見患兒恢復可，病情穩(wěn)定，行腹部B超、胸腹部CT等檢查未見明顯腫瘤轉(zhuǎn)移征象。

A：軸位增強髓質(zhì)期CT；B：冠位增強髓質(zhì)期CT；C：大體標本；D：術(shù)后病理(HE，×100)；E：免疫組化(TFE3抗原，×100)。圖2 Xp11.2 tRCC病例2術(shù)前影像學及術(shù)后病理圖

2 討 論

Xp11.2 tRCC定義為X染色體短臂一區(qū)一帶二亞帶(Xp11.2)的轉(zhuǎn)錄因子E3(TFE3 gene fusion，TFE3)斷裂后與其他染色體發(fā)生平衡易位，形成不同類型的TFE3融合基因[3]。目前已經(jīng)證實Xp11.2 tRCC所涉及的融合基因至少有5種，均可導致融合型TFE3蛋白的過度表達[2-4]。融合型TFE3蛋白比野生型TFE3蛋白的轉(zhuǎn)錄激活活性更強，其可在體外與MET啟動子結(jié)合，增強MET mRNA蛋白表達，導致HCG/MET通路異常激活，而該通路與腫瘤細胞的增殖失控、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，最終表現(xiàn)出Xp11.2 tRCC這一獨特腎癌亞型[5]。

Xp11.2 tRCC術(shù)前診斷多比較困難，其缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，同時具備腎癌三聯(lián)征(肉眼血尿、腹痛和腹部包塊)者較少見，腎外癥狀更為罕見，大部分患者通過體檢偶然發(fā)現(xiàn)，也有部分患者以轉(zhuǎn)移灶癥狀為首發(fā)表現(xiàn)[6]。成人Xp11.2 tRCC則容易出現(xiàn)淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移(肝臟、肺)，普遍表現(xiàn)為侵襲性強、疾病進展快、預后差的特點；Xp11.2 tRCC在兒童及青少年患者中臨床表現(xiàn)多為惰性，進展較為緩慢[7]。腎臟增強CT是初步診斷Xp11.2 tRCC的最佳手段，對該疾病的敏感性達90.0%，特異性達92.9%；影像學上此類腎癌多伴有囊性變、壞死、出血、實質(zhì)部分強度強化，腎臟增強CT注射造影劑后，相對于腎透明細胞癌的“快進-快出”，Xp11.2 tRCC呈現(xiàn)“少進-慢出”的特點[3，8-9]。兒童患者中如存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或類似于乳頭狀細胞腎癌影像學改變，則診斷為Xp11.2 tRCC的可能性大[10]。

Xp11.2 tRCC治療方法有根治性腎切除(radical nephrectomy，RN)和保留腎單位腎部分切除術(shù)(nephron sparing surgery，NSS)，對于直徑小于4～7 cm的早期RCC，成人主要應用NSS治療，NSS可取得與RN相似的效果，且在長期隨訪中擁有良好的腎功能、心血管功能，總體預后較好。對于伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤邊界不清或已侵犯集合系統(tǒng)、出現(xiàn)腔靜脈癌栓的患者，主張行RN[3，7，11]。

近年來因腹腔鏡手術(shù)創(chuàng)傷小、視野清晰、出血少、操作精確、術(shù)后恢復快等優(yōu)點，其在成人腎癌診治中得以廣泛應用并取得較多經(jīng)驗；但因兒童腹腔小，技術(shù)及理念上存在很多分歧和困難，故對兒童腎腫瘤行腹腔鏡手術(shù)國內(nèi)外文獻報道較少[3、12-13]。本文病例1患兒有血尿病史，影像學檢查提示左腎腫瘤直徑約4 cm，已向內(nèi)侵及腎盞，腎周組織及局部淋巴結(jié)未見明顯異常。術(shù)前影像學診斷：左腎上極前緣向外膨隆包塊，首先考慮為腎癌。患兒手術(shù)耐受性可，經(jīng)科室討論后行后腹腔鏡根治性左腎切除術(shù)，術(shù)后病理報告為Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌，腎周脂肪組織及輸尿管殘端未見腫瘤成份。病例2患兒無明顯臨床癥狀，影像學檢查提示左腎病灶為多房囊性包塊，直徑約6 cm，邊界清晰，腎周組織及局部淋巴結(jié)未見明顯異常。術(shù)前影像學診斷：左腎囊性占位，性質(zhì)暫不明確。患兒一般情況可，遂行腹腔鏡保留腎單位左腎部分切除術(shù)，術(shù)中將囊性占位完整切除，包膜無破裂。術(shù)后病理報告為Xp11.2易位/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌，形態(tài)學特征呈多房囊性改變，腎周脂肪組織及腎盞切緣均未見腫瘤成份。2例患兒手術(shù)均順利完成，術(shù)中出血少，術(shù)后恢復可，術(shù)后隨訪行影像學檢查均未見明顯腫瘤轉(zhuǎn)移征象。

Xp11.2 tRCC組織中TFE3表達均較高，都有一段保守序列，通過保守序列的抗體可以對所有融合基因產(chǎn)物進行定性和半定量分析，其敏感性和特異性可分別達到99.6%和97.5%[2]。免疫組化染色檢測TFE3陽性表達已經(jīng)成為診斷此類腎癌的特征性標記物，但在非Xp11.2 tRCC中也有TFE3蛋白陽性的表現(xiàn)[14]。有研究發(fā)現(xiàn)組織蛋白酶K(Cathepsin K，Cath-K)表達于約60%的Xp11.2 tRCC病例，可有效鑒別Xp11.2 tRCC與腎透明細胞癌、腎乳頭狀癌等[15]。Cath-K診斷敏感性僅達72.7%，沒有超越TFE3蛋白，但特異性達100.0%，其陽性強度與TFE3基因的融合伴侶有關(guān)[16]。因此，聯(lián)合TFE3蛋白免疫組化及FISH可進一步診斷Xp11.2 tRCC的亞型[15-17]。

有研究發(fā)現(xiàn)Xp11.2 tRCC DNA修復機制較為完善，通過DNA損傷誘導腫瘤細胞凋亡作用不大，因此常規(guī)放、化療效果較差[18]。隨著靶向藥物精準治療的應用，有研究發(fā)現(xiàn)蘋果酸舒尼替尼對Xp11.2 tRCC有確切療效，但尚缺乏大量病例的循證醫(yī)學證據(jù)[3，9]。因靶向藥物對患兒生長發(fā)育可能有影響，導致其在兒童Xp11.2 tRCC中應用受到限制。

近年1項Kaplan-Meier分析表明兒童和成人 Xp11.2 tRCC 患者無論是行NSS或RN，生存率均無明顯統(tǒng)計學意義，預后也無性別差異，但成人Xp11.2 tRCC患者總體生存率明顯偏低[3]。Xp11.2 tRCC的融合類型也是影響腫瘤侵襲性和預后的重要因素，另有研究發(fā)現(xiàn)有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但無遠處轉(zhuǎn)移的兒童Xp11.2 tRCC也有相對較好的長期預后，總體生存率為72.4%，約是成人對照組的3倍[3，19]。因此，術(shù)前系統(tǒng)性評估患兒影像學特征，如患兒手術(shù)耐受性可，可選擇腹腔鏡NSS或RN治療兒童Xp11.2 tRCC，使患兒最大程度獲益[2，11，13，20]。