術前血小板與淋巴細胞比值及纖維蛋白原對上尿路尿路上皮癌患者預后的預測價值

王鵬遠,尚義超,鄭 鐸,尚攀峰,岳中瑾

(1.蘭州大學研究生院，甘肅蘭州 730030；2.蘭州大學第二醫院泌尿外科，甘肅蘭州 730030)

上尿路尿路上皮細胞癌(upper tract urothelial carcinoma,UTUC)包括腎盂癌和輸尿管癌，僅占尿路上皮癌(urothelial carcinoma，UC)的5%～10%，但UTUC的侵襲性較強、預后較差[1]。盡管臨床病理因素如病理分期、腫瘤分級等決定患者預后的因素已被普遍接受[2]，但都需要術后才可獲得精確的病理診斷，存在一定局限性。研究發現系統炎性反應及凝血功能的異常與腫瘤的發生發展密切相關,一些標志物如血小板與淋巴細胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)和纖維蛋白原水平(fibrinogen，FIB)與多種惡性腫瘤預后相關[3-5]。術前PLR及FIB與UTUC患者預后的關系尚不明確。因此，本研究回顧性分析2014年1月—2019年8月在蘭州大學第二醫院接受根治性腎輸尿管切除術的182例UTUC患者的臨床資料，探討術前PLR及FIB用于評估UTCC患者預后的價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料本研究納入182例UTUC患者，男90例(49.4%)，女92例(51.6%)。平均年齡(65.1±8.6)歲，其中<65歲75例(41.2%)，≥65歲107例(59.8%)。腫瘤單發167例(91.8%)、多發15例(8.2%)。20例(11.0%)出現膀胱或輸尿管殘端復發，21例(11.5%)出現遠處轉移。全部患者術前1周內抽取外周血行血常規檢查并計算PLR及FIB行根治性腎輸尿管切除術。納入標準：①在我院初治并接受根治性腎輸尿管切除術治療;②術后病理確診為上尿路尿路上皮癌；③具有完整臨床資料。排除標準：①術前行新輔助治療等抗腫瘤措施者；②合并有膀胱癌或其他部位的惡性腫瘤患者；③患有血液系統、自身免疫性疾病者。本研究經蘭州大學第二醫院倫理委員會批準。

病理T分期根據2009年國際抗癌聯盟TNM分期判定，腫瘤分級以世界衛生組織1973年指南為標準。

1.2 隨訪術后定期隨訪，術后第1年每3個月隨訪1次，第2～3年每6個月隨訪1次，3年以上每年隨訪1次。隨訪項目包括血尿常規、血生化檢查、膀胱鏡檢查、影像學檢查如泌尿系計算機斷層掃描(computed tomography,CT)、胸部CT和骨掃描等。結局指標為總體生存期(overall survival，OS)和無進展生存期(progression-free survival，PFS)。以手術后患者死亡作為OS的終點事件；以術后腫瘤復發或轉移作為PFS的終點事件。

1.3 統計學分析采用SPSS 23.0統計軟件進行統計學分析。計數資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。結合受試者工作特征(receiver operating character，ROC)曲線及PFS將約登指數最大值作為最佳截斷值，并根據該值將患者分為低/高PLR組和低/高FIB組。采用Kaplan-Meier法繪制OS和PFS生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。利用Cox風險比例模型分析影響預后的獨立危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者的臨床病理特征不同PLR組及FIB組患者的臨床病理資料如表1。參照文獻[6]將腫瘤3 cm作為劃分標準。本研究腫瘤<3 cm 58例(31.9%)，≥3 cm 124例(68.1%)。腫瘤分級G1～G2級54例(29.7%)，G3級128例(70.3%)。病理T分期pTa/T1期54例(29.7%)，pT2～4期128例(70.3%)。腫瘤位于左側82例(45.1%)，右側100例(54.9%)。不同PLR組及FIB組患者的性別、年齡、位置、腫瘤分級、腫瘤直徑、腫瘤單多發比較均無統計學差異(P>0.05)。

表1 不同組別UTUC患者臨床病理資料的比較 [例(%)]

2.2 PLR及FIB預測OS和PFS的ROC曲線分析根據PLR及FIB值繪制與PFS的ROC曲線(圖1)，最佳截斷值分別為122.51和3.51 g/L，PLR的曲線下面積為57.0%，靈敏性為61.2%，特異性為59.4%，FIB的曲線下面積為66.3%，靈敏性為65.3%，特異性為72.2%。根據最佳截斷值將患者分為低PLR組98例(53.8%)、高PLR組84例(46.2%)和低FIB組115例(63.2%)和高FIB組67例(36.8%)。

圖1 UTUC血小板與淋巴細胞比值(PLR)和纖維蛋白原(FIB)的ROC曲線

2.3 PLR及FIB對OS和PFS影響本組182例患者中位隨訪時間為33(1～81)個月，29例(15.9%)出現死亡，41例(22.5%)出現遠處轉移或膀胱內復發。單因素分析結果顯示年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤直徑與OS和PFS無相關性(P>0.05)，病理T分期、腫瘤單多發、PLR、FIB與OS和PFS呈顯著相關性(P<0.05，表2)，腫瘤分級只與OS相關(P<0.05)。多因素分析結果顯示，腫瘤分級和FIB是OS的獨立預后因素(P<0.05)，pT分期、腫瘤單多發和FIB是PFS的獨立預后因素(P<0.05，表3)。

表2 UTUC患者總生存期及無進展生存期的單因素分析

續表2

表3 UTUC患者總生存期及無進展生存期的多因素分析

生存曲線顯示PLR與OS和PFS均呈顯著相關性(P<0.05)，FIB與OS和PFS亦顯著相關(P<0.001，圖2)。

A：不同PLR分組UTUC患者OS(P=0.024)；B：不同PLR分組UTUC患者PFS(P=0.023);C.不同FIB分組患者OS(P<0.001)；D：不同FIB分組患者PFS(P<0.001)；PLR：血小板與淋巴細胞比值；FIB：纖維蛋白原；OS：總生存期；PFS：無進展生存期。圖2 不同PLR/FIB分組UTUC患者的預后情況

3 討 論

UTUC作為一種相對少見、惡性程度較高的腫瘤，其預后和復發的危險因素一直是國內外學者研究的重點[7-9]。然而，目前判斷UTUC患者預后的指標仍為病理分期及腫瘤分級等[10-11]。研究發現術前PLR及FIB與多種惡性腫瘤的預后相關[3-5,12-13]，但與UTUC預后關系的研究還較少。本研究探討術前PLR及FIB對UTUC患者的生存預后的影響，結果顯示FIB優于PLR，是UTUC患者預后的獨立預測因子。

腫瘤細胞、間質細胞、炎癥細胞和正常組織顯示細胞構成腫瘤微環境[14-15]。其中，炎癥細胞可以分泌細胞因子促進腫瘤的生長與轉移，但也可以通過相應信號通路抑制腫瘤細胞的增殖[16]。而淋巴細胞主要有抑制腫瘤細胞生長和參與腫瘤特異性免疫反應的作用[17]。

在腫瘤細胞遷徙過程中，血小板可發揮趨化整合作用，使腫瘤細胞發生免疫逃逸，促進癌細胞擴散[18]。此外，血小板還可分泌蛋白凝集因子，增加腫瘤細胞與血管內皮細胞的黏附性，促進腫瘤細胞的轉移[19]。所以，PLR升高說明血小板的相對升高或淋巴細胞的相對減少，以促進腫瘤的發生發展，這與本研究高PLR水平的UTUC患者預后較差結果一致。然而，多因素分析結果PLR并不是UTUC患者的獨立預后因素。

凝血功能的異常與腫瘤的發生發展密切相關，越來越多的學者認識到血FIB水平對癌癥患者的預后有指導意義。癌癥患者術前FIB升高可能是由腫瘤生長引起的高纖維蛋白原血癥和缺氧狀態[20-21]，以及腫瘤細胞自身產生纖維蛋白原[22]，或由炎癥介導的細胞反應引起的[23]。FIB通過促進腫瘤新生血管形成和支持腫瘤細胞的粘附在腫瘤生長、侵襲和轉移中發揮積極作用[24-25]。同時，FIB可以影響血管平滑肌和內皮細胞的生長、增殖和收縮，引起內皮細胞損傷，利于膠原和去氧核糖核酸合成，趨化單核/巨噬細胞向內膜下遷移，從而促進腫瘤細胞的生長與轉移[26-27]。本研究顯示FIB的升高與UTUC患者的預后顯著相關，是UTUC患者的獨立預后因素。

綜上所述，術前淋巴細胞、血小板及FIB的高低與腫瘤的發生發展及預后關系密切。根據本研究發現，通過計算術前PLR和關注FIB可以為UTUC患者預后提供參考，其中，FIB優于PLR，可作為獨立預后因素。而且，血小板、淋巴細胞與FIB均系術前檢查的常規指標，PLR和FIB預測模型成本低、易開展。但本研究仍有不足之處，如隨訪時間較短；為單中心研究，納入的病例數較少，可能存在選擇偏移；且影響PLR與FIB水平變化的因素較多，可能影響數據的準確性等。盡管本研究所有患者均在術后進行了規律的膀胱灌注治療，但由于影響UTUC患者預后有爭議的因素較多，比如腫瘤原發位置，是否行淋巴結清掃等，因此尚有待進一步的前瞻性、多中心研究針對術前FIB水平較高的患者進行驗證。