葛根素聯(lián)合參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎療效的Meta分析

余蓓萌 徐人杰

[摘要] 目的 對葛根素聯(lián)合參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎的臨床療效進行Meta分析。 方法 檢索中英文主要數(shù)據(jù)庫從建庫至2019年12月31日葛根素聯(lián)合參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎隨機對照試驗研究。Cochrane評價員手冊、Jadad評分法用來進行偏倚風險及質量評價。應用RevMan5.3軟件對納入研究進行Meta分析。 結果 2項研究符合納入標準進行偏倚風險及質量評價。Meta 分析結果顯示，治療組與對照組相比，臨床療效總有效率比值比（Odds ratio，OR）為4.82，95%可信區(qū)間（Confidence interval，CI） 2.17～10.71，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.0001）;臨床療效痊愈率OR為2.31，95%CI：1.35～3.96，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.002）。 結論 葛根素聯(lián)合參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎的臨床療效顯著，需要更多的隨機對照試驗進一步驗證。

[關鍵詞] 葛根素注射液;參麥注射液;小兒;病毒性心肌炎;系統(tǒng)評價;Meta分析

[中圖分類號] R542.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）36-0071-04

Meta-analysis of the therapeutic efficacy of puerarin combined with Shenmai injection in the treatment of viral myocarditis in children

YU Beimeng1? ?XU Renjie2

1.Neonatal Care Center， Shaoxing Maternity and Child Health Care Hospital，Shaoxing? ?312000，China; 2.Medical Research and Achievement Transformation Center， Shaoxing Maternity and Child Health Care Hospital，Shaoxing? ?312000，China

[Abstract] Objective To make a Meta-analysis on the clinical efficacy of puerarin combined with Shenmai injection in the treatment of viral myocarditis in children. Methods The main Chinese and English databases about the randomized controlled trials of puerarin combined with Shenmai injection in the treatment of viral myocarditis in children from the establishment to December 31，2019 were retrieved. Cochrane evaluator′s manual and Jadad scoring method were applied to evaluate the bias risk and quality of the included trials. RevMan5.3 software was applied for meta-analysis. Results Biased risk and quality evaluation were carried out， and 2 trials met the inclusion criteria. Meta-analysis showed that the odds ratio （OR） of clinical efficacy to the total effective rate in the treatment group to the control group was 4.82， and the 95% confidence interval（CI） was 2.17-10.71， with statistically significant differences（P=0.0001）.The OR of clinical efficacy to recovery rate was 2.31，and the 95%CI was 1.35-3.96， with statistically significant differences（P=0.002）. Conclusion Puerarin combined with Shenmai injection in the treatment of children with viral myocarditis has significant clinical efficacy. However， the quantity and sample size of included trials are small， and the quality of included trials is relatively low， so more randomized controlled trials are needed for further verification.

[Key words] Puerarin injection; Shenmai injection; Children; Viral myocarditis; Systematic evaluation; Meta-analysis

小兒病毒性心肌炎為小兒比較常見的疾病，是由嗜心肌性病毒感染而引起的心肌非特異間質性炎癥。患兒的年齡越小，患病率越高，其發(fā)病與遺傳和年齡密切相關[1]。目前針對小兒病毒性心肌炎仍沒有特效的治療手段，治療上選擇大劑量的維生素C治療，并且以能改善心肌能量代謝藥物為輔助，根據(jù)病情適當選用抗病毒藥物，對癥治療加注意休息等[2-3]。研究表明葛根素注射液可以很好的對心肌起到保護作用，對心肌的血供有很好的改善作用，并且降低心肌的氧耗;參麥注射液同樣具有補心氣、益心陰等作用。目前葛根素聯(lián)合參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎的臨床研究已有相關報道[4]，但目前對其臨床療效的Meta分析未有報道。本研究檢索葛根素聯(lián)合參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎的隨機對照試驗，對其臨床療效進行Meta分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

文獻檢索策略由所有研究者討論并針對不同數(shù)據(jù)庫的各自特色設計。本研究共涉及到以下檢索數(shù)據(jù)庫：PubMed、重慶維普、Cochrane圖書館、萬方數(shù)據(jù)庫及中國知網;檢索時間確定為各個數(shù)據(jù)庫建庫時間至2019年12月31日。以“葛根素注射液”和“參麥注射液”和“病毒性心肌炎”為關鍵詞對主要中文數(shù)據(jù)庫進行檢索。以“Puerarin injection”和“Shenmai injection”和“Viral myocarditis”為關鍵詞對主要英文數(shù)據(jù)庫進行檢索。仔細閱讀摘要及全文，結合人群限定為“小兒”。

1.2 納入及排除標準

納入標準：患者均明確診斷為病毒性心肌炎;患病人群為小兒;年齡1～16歲，性別、種族不限;研究為隨機對照研究，對盲法等沒有限制;對照組以常規(guī)治療為治療措施;試驗組治療措施為對照組治療基礎上加用葛根素聯(lián)合參麥注射液。排除標準：對照組治療包含葛根素注射液或參麥注射液;結局指標不完整。

1.3 療效評價指標

治愈/痊愈：臨床癥狀消失，相關體征消失，心肌損害標記物、病毒學檢查結果正常，心電圖、心臟彩超結果正常，X線示心胸比例正常;顯效：臨床癥狀基本消失，相關體征基本消失，心肌損害標記物、病毒學檢查結果接近正常，心電圖、心臟彩超結果接近正常，X線示心胸比例大致正常范圍;好轉/進步：臨床癥狀消失，相關體征較前好轉，心肌損害標記物、病毒學檢查結果較前好轉，心電圖、心臟彩超結果較前好轉，X線示心影較前縮小;無效/未愈：臨床癥狀、相關體征及輔助檢查未見好轉，甚至出現(xiàn)惡化。臨床療效總有效率=（治愈/痊愈+顯效+好轉/進步）例數(shù)/總體數(shù)×100%。痊愈率（治愈率）=（治愈/痊愈）例數(shù)/總體數(shù)×100%。

1.4 質量評價和資料提取

質量評價和資料提取方案由所有研究者討論并制定方案，確定使用Cochrane評價員手冊及Jadad質量記分法進行偏倚風險及研究方法學質量評價。偏倚風險包括隨機方法、分配隱藏、參與者盲法、評估者盲法、結局數(shù)據(jù)完整、選擇報告、其他偏倚。Jadad量表有3個評價指標：隨機（0、1、2記分），盲法（0、1、2記分），失訪/退出（0、1記分）。記分法范圍為0～5分，其中≤2分認定為低質量研究，≥3分質量較高。0一般是指未使用，2一般指正確使用該方法。研究者分別對所有檢索的研究進行資料分析，依據(jù)納入及排除標準，選取符合條件的研究進行進一步讀取原文數(shù)據(jù)，對確定納入的研究進行偏倚風險及質量評價。如果對選取原始研究存在疑問，所有研究者通過共同討論來解決[5-6]。

1.5 統(tǒng)計學方法

對每個納入研究提取額結局指標進行分析。對可進行Meta分析的結局指標進行Meta分析。首先進行異質性檢查，若合并研究間存在異質（P<0.1或I2≥50%），則采用隨機效應模型，若合并研究間無異質性（P>0.1且I2<50%），則采用固定效應模型[7-8]。合并效應值對計數(shù)資料用95%可信區(qū)間（Confidence interval，CI）的比值比（Odds ratio，OR）表示。Meta分析應用Cochrane協(xié)作網提供的RevMan5.3軟件完成。

2 結果

2.1 納入研究概述

初步檢索共檢出相關的研究21項，首相對重復文獻進行排除，然后通過仔細閱讀研究題目、摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻，篩選出文獻4篇。最后仔細閱讀4篇文獻的全文，最終2項研究符合納入標準[4，9]。2項研究共納入226例小兒病毒性心肌炎患兒，均為國內單中心研究，2項納入研究對照組均采用常規(guī)治療，治療組常規(guī)治療結合葛根素注射液和參麥注射液。納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入研究的方法學質量

2項研究[4，9]均只提及隨機，但沒有對隨機方法具體描述;沒有對是否分配隱藏怎樣分配隱藏進行描述;沒有提及盲法，評估者及患兒盲法均未提及;提及的結局指標的結果數(shù)據(jù)性均完整;沒有提示顯示存在選擇性報告。Jadad 評分均小于3 分。納入研究的偏倚風險及Jadad評分見表2。

2.3 結局指標

2項研究[4，9]均比較了臨床療效總有效率以及痊愈率（治愈率），均有完整的結局指標數(shù)據(jù)及效應值。未報到不良反應。2項研究主要結局指標、效應值及不良反應見表3。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 治療組與對照組總有效率比較? 分析總有效率結局指標，2項研究共納入患者226例（治療組118例，對照組108例）。首先進行異質性檢驗，提示2項研究間存在同質性（P=0.58，I2=0%），因此選擇固定效應模型;合并效應值OR=4.82（95%CI 2.17～10.71，Z=3.87，P=0.0001），提示葛根素聯(lián)合參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎治療組和對照組的總有效率有顯著性差異，治療組總有效率高于對照組。見圖1。

2.4.2 治療組與對照組痊愈率比較? 分析痊愈率結局指標，2項研究共納入患者226例（治療組118例，對照組108例）。首先進行異質性檢驗，提示2項研究間存在同質性（P=0.97，I2=0%），因此選擇固定效應模型;合并效應值OR=2.31（95%CI 1.35～3.96，Z=3.04，P=0.002），提示葛根素聯(lián)合參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎治療組和對照組的痊愈率有顯著性差異，治療組痊愈率高于對照組。見圖2。

3 討論

目前，對于小兒病毒性心肌炎的發(fā)病機制研究較多，但仍無特定的機制，可能與病毒引起相關的損害及同時誘發(fā)的免疫反應有關[10]，多見于學齡前期及學齡期兒童。病毒感染后對心肌細胞產生直接的損害，接著引起體液及細胞介導的免疫反應，導致心肌細胞發(fā)生變性、壞死[11-12]。心肌細胞內線粒體功能障礙、超氧化物歧化酶含量下降可直接影響心肌的能量代謝;心肌缺血、能量代謝下降進一步導致細胞膜的通透性增加，更多的心肌壞死;被激活的免疫系統(tǒng)，誘發(fā)自身免疫，加劇心肌損害[1，13]。

葛根素注射液的主要有效的成分為8-D-吡喃葡萄糖4，7-二羥基異黃酮，從豆科植物野葛根中提取而獲得。目前已有藥理研究證實其具有鈣離子拮抗及β受體阻滯的類似作用。對冠狀動脈血管起到擴張的作用，并且對血小板聚集起到拮抗作用，降低血液黏度從而改善微循環(huán)，最后這些作用都能心肌耗氧量的降低。加之其抗自由基的作用能很好的保護心肌免受損害[14-16]。參麥注射液的主要有效成分有人參多糖、人參皂甙、麥冬黃酮、麥冬皂甙及麥冬多糖等，是人參根、麥冬根的提取物，中醫(yī)理論具有補心氣、益心陰等作用。現(xiàn)代藥理研究表明這些成分可調節(jié)細胞免疫及體液免疫，起到清除自由基，阻止減緩自由基損害的作用，從而起到改善冠狀動脈血流的作用，進一步降低心肌的耗氧量，對心肌缺氧能力有明顯提高作用，修復心肌細胞等[17-20]。在治療心腦血管疾病方面，參麥注射液聯(lián)合葛根素注射液已經廣為應用。已有研究表明參麥注射液聯(lián)合葛根素注射液治療急性腦梗死臨床療效明顯;治療充血性心力衰竭患者，臨床療效顯著可改善患者心功能;治療老年性椎-基底動脈供血不足在改善患者伴隨癥狀方面明顯優(yōu)于鹽酸培他啶[21-23]。

本研究通過檢索原始文獻，最后納入了2項原始研究，對其進行質量及風險評價，并對其進行Meta分析，通過Meta分析結果顯示，加用葛根素聯(lián)合參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎的治療組臨床總有效率明顯高于沒有使用葛根素聯(lián)合參麥注射液的對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.0001）;加用葛根素聯(lián)合參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎的治療組臨床痊愈率明顯高于沒有使用葛根素聯(lián)合參麥注射液的對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.002）;并且在安全性方面，納入研究治療組及對照組都沒有報道不良反應。通過Meta分析結果顯示，加用葛根素聯(lián)合參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎對患兒的臨床療效有利，值得臨床參考應用。

本Meta分析給臨床加用葛根素聯(lián)合參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎提供了證據(jù)，但是本次Meta分析結論的證據(jù)亦受某些因素的影響，納入研究數(shù)量較少是影響本次Meta分析結論的一個原因，本研究只有2項原始研究，得出的結論有一定的臨床意義，今后得到更好的證據(jù)可進一步更新完善。2項研究的質量學方面也不是很高，所以可能存在一定偏倚，納入研究沒有具體描述隨機方法及具體分配隱藏方案;并且鑒于臨床實踐難以實現(xiàn)患者盲法的操作，但評估者是否盲法亦沒有描述;患者的依從性、退出、脫落及隨訪時間這些數(shù)據(jù)未有描述;統(tǒng)計學方面樣本數(shù)估算、可信區(qū)間估計未有描述。這些是產生偏倚的幾大方面。另外，納入研究各研究之間治療組、對照組的常規(guī)基線應用藥物有所差異，并且對臨床療效的評價也稍有不同，亦可產生一定的偏倚。

綜上所述，對葛根素聯(lián)合參麥注射液治療小兒病毒性心肌炎進行系統(tǒng)評價，顯示臨床療效顯著。但因為所涉及的研究數(shù)量較少，單個研究涉及的樣本人群較小，納入的研究質量評價偏低，尚需要更多的隨機試驗進一步驗證。

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（收稿日期：2020-12-07）