腺苷鈷胺聯合硫辛酸與獨活寄生湯對DPN患者療效及血清SOD、GSH-Px水平的影響

宋 娟，王 娟，陸 帥

上海交通大學醫學院附屬新華醫院崇明分院，上海 崇明202150

糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是老年2型糖尿病患者常見的一種慢性并發癥。流行病學調查顯示，DPN在2型糖尿病患者中的發病率高達60%～90%［1-2］。目前臨床上以神經修復、改善微循環為主治療DPN［3-7］。本研究旨在研究腺苷鈷胺與獨活寄生湯聯合硫辛酸對DPN患者療效及血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選擇2015年3月至2018年6月在上海交通大學醫學院附屬新華醫院崇明分院就診的DPN患者90例，根據隨機數字表法分為A組、B組和C組，每組30例。A組中男14例，女16例；年齡58～83歲，平均（74.51±4.42）歲；體質指數19～24 kg/m2，平均（22.43±0.35）kg/m2；糖尿病病程2～12年，平均（9.45±1.22）年；DPN病程1～10年，平均（5.22±1.02）年。B組中男13例，女17例；年齡59～82歲，平均（74.62±5.12）歲；體質指數20～24 kg/m2，平均（23.11±0.47）kg/m2；糖尿病病程2～12年，平均（9.34±1.01）年；DPN病程1～11年，平均（5.33±1.11）年。C組中男13例，女17例；年齡59～82歲，平均（74.62±5.12）歲；體質指數20～24 kg/m2，平均（23.11±0.47）kg/m2；糖尿病病程2～12年，平均（9.34±1.01）年；DPN病程1～11年，平均（5.33±1.11）年。3組患者基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準納入：1）符合2型糖尿病診斷標準［8］者；2）出現不同程度的肢體疼痛、麻木等神經病變者；3）肌電圖表明神經傳導速度降低者。

1.3 排除標準排除：1）對本研究藥物有過敏史者；2）其他原因導致的周圍神經病變者；3）哺乳期及妊娠期患者；4）伴有嚴重精神及神經系統疾病或其他疾病而難以配合研究者。

1.4 治療方法3組患者均接受降糖、飲食控制及運動療法等常規治療。A組以600 mg硫辛酸［上海現代哈森（商丘）藥業有限公司，批號：20180522，20 mL：0.6 g/支］@溶于0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注，每日1次。B組在A組治療的基礎上肌肉注射腺苷鈷胺（海南斯達制藥有限公司，批號：181103，0.5 mg/瓶），每次1 mg，每日1次。C組在上述治療措施的基礎上，服用獨活寄生湯，藥物組成：桑寄生、雞血藤、桑枝各30 g，生地黃20 g，茯苓、五加皮、秦艽各15 g，赤芍、三棱、當歸、莪術、黃精、獨活、澤瀉、白術各10 g，三七粉、生甘草各3 g。每日1劑，水煎分服。隨證加減：肺胃熱盛加知母、生石膏；氣虛加山藥、炙黃芪；陰虛加玉竹、首烏；脾腎陽虛加肉桂、杜仲；血瘀明顯加水蛭、丹參等。3組均連續治療14天。

1.5 觀察指標

1.5.1 臨床療效［9］顯效：臨床癥狀明顯減輕，神經傳導速度基本恢復正常或增加5 m/s以上，肌腱反射基本恢復。有效：臨床癥狀有所改善，神經感覺均出現好轉，神經傳導速度雖然有所改善但增加在5 m/s以下，肌腱反射出現好轉。無效：臨床癥狀無減輕，痛覺、運動覺及壓力感覺無變化。

1.5.2 神經傳導速率采用肌電圖分析儀（西化儀科技有限公司，ZRM11-ZET）測定治療前后正中、腓總神經感覺神經傳導速率（sural nerve conduction velocity，SNCV）和運動神經傳導速率（motor nerve conduction velocity，MNCV）。

1.5.3 神經癥狀評分采用國際通用癥狀總評分法（total symptoms score，TSS）評定治療前后神經癥狀（足部及下肢灼熱感、麻木、疼痛、感覺異）評分。分值越高，神經癥狀越嚴重［9］。

1.5.4 GSH-Px和SOD分別于治療前后采集患者空腹靜脈血，測定血清GSH-Px活性和SOD含量。

1.6 統計學方法采用SPSS 22.0統計學軟件處理數據，計量資料采用表示，采用t檢驗，計數資料采用百分率表示，采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效A組顯效12例，有效8例，無效10例，總有效率66.67%（20/30）；B組顯效16例，有效9例，無效5例，總有效率83.3%（25/30）；C組顯效22例，有效6例，無效2例，總有效率93.3%（28/30）。3組臨床療效兩兩比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 神經傳導速度正中神經MNCV、腓總神經MNCV、正中神經SNCV、腓總神經SNCV治療前組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后各組均較治療前顯著增快，差異有統計學意義（P＜0.05），組間比較C組最快，B組次之，A組最低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 3組治療前后神經傳導速度比較（） m/s

表1 3組治療前后神經傳導速度比較（） m/s

注：a表示與同組治療前比較，P＜0.05；b表示與A組治療后比較，P＜0.05；c表示與B組治療后比較，P＜0.05

組別A組B組C組例數30 30 30正中神經MNCV治療前41.43±4.33 40.55±3.98 40.48±4.72腓總神經MNCV治療前39.33±4.02 40.02±3.91 39.87±4.11正中神經SNCV治療前38.33±4.02 37.85±3.67 37.67±4.11腓總神經SNCV治療前31.43±3.11 32.09±3.54 31.48±2.99治療后35.33±4.07a 40.08±4.13ab 46.72±3.98abc治療后47.21±3.82a 55.43±4.91ab 61.09±5.11abc治療后43.51±4.33a 49.02±4.12ab 54.92±4.43abc治療后42.43±5.11a 48.54±4.72ab 53.33±5.11abc

2.3 神經癥狀評分灼熱感、麻木、感覺異常和疼痛等神經癥狀評分治療前組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后各組均較治療前顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05），組間比較，C組最低，B組次之，A組最高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.4 血清SOD及GSH-Px含量血清SOD、GSH-Px含量治療前組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后各組均較治療前顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05），組間比較C組最低，B組次之，A組最高，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 3組治療前后血清SOD及GSH-Px含量比較（） U/mL

表3 3組治療前后血清SOD及GSH-Px含量比較（） U/mL

注：a表示與同組治療前比較，P＜0.05；b表示與A組治療后比較，P＜0.05；c表示與B組治療后比較，P＜0.05

組別A組B組C組例數30 30 30 SOD GSH-Px治療后2.01±0.33a 2.02±0.12ab 1.32±0.13abc治療前2.43±0.33 2.55±0.98 2.48±0.72治療后2.21±0.42a 2.23±0.41ab 1.09±0.11abc治療前2.33±0.24 2.34±0.31 2.47±0.21

2.5 安全性評價3組患者治療期間，均未出現明顯的不良反應。

3 討論

DPN為2型糖尿病較為常見的微血管病變，嚴重影響患者的運動、感覺神經，顯著增加糖尿病足、壞疽等風險。如果患者得不到及時有效的治療，全身神經會損傷或壞死，致殘率顯著升高。愈來愈多的學者證實，體內高血糖狀態顯著升高時氧化應激反應增加［10］，進一步造成超氧陰離子、過氧 化 氫（hydrogen peroxide，H2O2）、一 氧 化 氮（nitric oxide，NO）等活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成增多。通過糖基化終產物（advanced glycation endoproduct，AGEs）、多元醇代謝、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）途徑激活及微血管病變均可導致DPN發病。臨床研究表明，血液流變學、微循環障礙與DPN的發生密切相關，長期較高的血糖水平，會進一步造成山梨醇在體內集聚、抑制神經組織對于肌醇的攝取能力，同時抑制Na+-K+-ATP酶活性，使神經細胞產生變性與腫脹，生理功能顯著下降，周圍神經微血管發生病變［11-13］。硫辛酸、腺苷鈷胺及獨活寄生湯均對神經功能障礙有一定的治療作用。

本研究結果表明C組治療效果最好，說明在硫辛酸聯合腺苷鈷胺的基礎上給予獨活寄生湯較硫辛酸，以及硫辛酸與腺苷鈷胺對DPN的治療效果更顯著。這種結果出現的原因可能包括以下幾個方面：

一方面，硫辛酸作為一種抗氧化劑，其結構中的雙硫鍵抗氧分子能夠阻滯脂質過氧化反應，這可能是DPN患者血清SOD及GSH-Px含量顯著降低的重要原因。同時硫辛酸能夠抑制蛋白質的糖基化，同時通過進一步抑制醛糖還原酶與山梨醇旁路代謝，抑制葡萄糖的轉化，降低山梨醇含量，以此控制血糖含量、緩解DPN。此外，還可通過減緩線粒體內的氧化應激反應降低自由基對細胞的攻擊，促進血管舒張，加快神經傳導速度，通過恢復正常神經因子、神經肽及P物質等的含量促進神經纖維的再生。

腺苷鈷胺作為一種維生素，主要通過給予神經細胞營養以降低神經損傷。雖然能在一定程度恢復神經突觸傳遞和神經遞質的延遲，但單一用藥的長期治療效果欠佳。

另一方面，多數學者將DPN歸為“消渴合并痹證”“脈痹”“血痹”“痹證”“痿證”范疇，認為其病機為氣陰兩虛，經脈失養、脈絡瘀阻，因此治療以行血益氣、化瘀活血為治則。獨活寄生湯能夠補肝益腎，通經活絡，祛風除濕。方中雞血藤、赤芍、三棱、莪術、三七祛瘀破血，通經絡。雞血藤有祛風活血、舒筋活絡之功效。藥理研究表明，雞血藤具有改善血液循環系統、保護心腦血管系統、抑癌、抗病毒、抗氧化、雙向調節酪氨酸酶、保肝及鎮靜催眠等作用。其所含的多酚類化合物具有較強的抗氧化作用，能有效清除氧自由基［14］。赤芍具有活血化瘀的作用。研究表明，赤芍能顯著上調失血法所致的小鼠的RBC、HGB、HCT值；對于環磷酰胺所致的血虛證小鼠模型，也能改善紅細胞數、上調血紅蛋白含量和紅細胞壓積。王琳琳等［15］采用冰水刺激和注射腎上腺素的方法，復制大鼠血瘀證模型，結果表明赤芍總苷能夠減少血栓的生成。熱娜·卡斯木等［16］不同溶劑提取用新疆赤芍的95%醇提取物后，檢測出各溶劑組分，依次為沒食子酸、兒茶素、芍藥苷、丹皮酚，并利用抗血小板聚集模型對其組分進行活性初步篩選。赤芍所含的兒茶素、赤芍總苷中的芍藥苷、丹皮酚具有抗血栓、抗凝血作用，是其“活血化瘀”功效的物質基礎。現代藥理研究表明，三七主要成分γtocopherol、picrionosideB、槲 皮 素、lilyn的DPPH自由基、羥自由基、ABTS自由基、超氧自由基均具有較強的抗氧化作用，能保護DNA免受自由基氧化損傷。藥理實驗認為，三七總皂苷能保護細胞抗氧化損傷，人參皂苷Rg2可增強EVC-304細胞的抗氧化作用，Rg1具有較強的抗脂質過氧化作用，顯著降低血脂及脂質中過氧化終產物丙二醛的含量，對于抗氧化和延緩衰老具有重要價值。張喜平等［17］研究表明，三七為主要成分可以有效清除氧自由基，加強機體對氧自由基的清除能力，降低連鎖反應，降低血中脂質過氧化，保護和修復機體。上述藥物集合了傳統的活血化瘀功效及現代藥理發現的抗氧化活性，可能對改善癥狀具有重要意義。生地黃、黃精、當歸能養陰補腎，生甘草則調和諸藥，另外根據病情變化加減黃芪補脾益氣，丹參、水蛭活血化瘀通絡，肉桂溫經通絡、化氣行水。現代藥理研究發現，獨活和桑寄生均具有顯著的抗炎鎮痛作用，可調節免疫平衡。秦艽可通過增強腎上腺皮質功能發揮其抗炎作用。黃芪可雙向調節免疫功能，促進機體代謝。因此，在硫辛酸與腺苷鈷胺的基礎上聯合應用獨活寄生湯，臨床療效更佳。

綜上所述，腺苷鈷胺聯合硫辛酸與獨活寄生湯治療DPN患者具有確切療效，能夠加快神經傳導速度，緩解神經癥狀，降低血清SOD、GSH-Px水平。