活血化瘀法聯合常規療法治療腦心綜合征的Meta分析

郭智鈺，滕羽鷗，曹天雨，任俊逸，王梓亭，孟 偉△

1北京中醫藥大學東直門醫院，北京100700；2北京中醫藥大學；3卡羅林斯卡醫學院環境醫學院

腦心綜合征（cerebral-cardiac syndrome，CCS）是指因急性腦血管疾病引起的繼發性心臟損傷，主要表現為心電活動紊亂及心臟功能異常［1］。左心室壁運動異常，同時排除冠狀動脈責任血管病變，是構成診斷的重要因素［2-3］。目前我國的急性腦血管病發病率約為1596/10萬［4］。腦心綜合征是腦卒中較為常見的并發癥。據文獻統計，13%～29%的缺血性腦卒中患者會出現心臟收縮功能異常［5-6］，65%的患者會出現新發心電圖異常［7］，腦心綜合征是患者死亡的獨立危險因素［2］。目前，CCS的病理機制尚無定論，西醫治療較為被動，主要以早期監測、對癥治療為主，有效的預防和明確的干預措施尚在探索中［8］。

中醫方面，有觀點認為CCS屬于中風合并心悸、中風合并胸痹的范疇，治療主張“腦心同治”［9］，能夠有效改善預后［10］。腦心在生理上聯系密切；督脈“入絡腦，貫心”，足太陽膀胱經“屬腦，絡心”，絡脈是心腦相連的生理基礎；腦心綜合征并發于“中風”之后，其共同的病機基礎在于“血瘀”，而活血化瘀是治療血瘀證的基本療法。目前國內多項隨機對照試驗證實中醫活血化瘀法聯合常規療法治療腦心綜合征有效，并初步探討了中醫藥療法的作用靶點和干預機制［11］。但目前相關臨床試驗的研究質量及臨床療效并未得到客觀評價；因此有必要對中醫藥治療該病的療效進行系統評價，為中醫藥治療腦心綜合征提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 資料來源計算機檢索CNKI、WanFang Data、CBM、PubMed、EMbase數據庫，搜集中英文公開發表的關于聯合中藥治療腦心綜合征的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），檢索時限均從建庫至2020年6月。

1.2 檢索策略采用主題詞和自由詞相結合的檢索方式。中文檢索詞包括：腦心綜合征、活血化瘀、中醫、中醫藥、辨證治療。英文檢索詞包括：brain heart syndrome、cardio cerebral syndrome、neurogenic stunned myocardium、promoting blood and removing stasis、bloodactivating and stasis-resolving therapy、Huoxue-huayu、Chinese medicine、Chinese traditional、Chinese herbal，并選擇RCT研究。

1.3 納入標準納入：1）研究類型：RCT研究。2）研究對象：納入符合急性腦血管疾病并發腦心綜合征診斷標準的患者。3）干預措施：（1）對照組采用急性腦血管疾病常規治療，試驗組在對照組的基礎上聯合活血化瘀類中藥治療（納入文獻中明確說明所采用的中藥療法主要為“活血化瘀”，或所采用的中成藥、中成藥注射劑說明書明確提及“活血化瘀”功效，劑量、劑型、用法及療程不限）。（2）對照組采用急性腦血管疾病常規治療聯合西藥治療心臟并發癥（如心律失常），試驗組在對照組的基礎上聯合活血化瘀類中藥治療。4）結局指標：（1）主要結局指標：臨床有效率；（2）次要結局指標：心律失常發生率、心電圖缺血性ST-T改變率、心肌酶水平異常率、心功能異常率、美國國立衛生研究院卒中量表評分（national institute of health stroke scale，NIHSS）；（3）安全性指標：不良反應發生率及具體記錄。其中，臨床有效率為臨床癥狀及心臟功能改善情況。

臨床有效率（%）=（治愈+顯效+有效）例數/總例數×100%

1.4 排除標準排除：1）非活血化瘀療法；2）非臨床研究；3）結局指標不包含觀察的主要結局指標；4）對照或共同干預措施含中藥；5）干預措施中含有除外活血化瘀方案的其他措施的研究。

1.5 質量評價由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定是否納入。并按照Cochrane系統評價手冊5.3.0版（Cochrane Reviewer′s Handbook 5.3.0），針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險，如遇分歧，則經討論解決或由第三方協助解決。評價內容包括：1）是否是隨機序列；2）是否有分配方案隱藏；3）是否對受試者和工作人員采用盲法；4）是否對結果數據的評估采用盲法；5）結果數據的完整性；6）選擇性報告研究結果；7）其他偏倚來源。

1.6 觀察指標對被納入研究患者的臨床療效、心電圖指標、神經功能缺損評分及安全性方面進行Meta分析。

1.7 統計學方法采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。計量資料治療組與對照組的NIHSS分數采用為效應指標，NIHSS的差值采用均數差（MD）為效應量，納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果初檢出相關文獻2528篇，經逐層篩選后，最終納入25個RCT［12-36］，共計2936例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 文獻特征納入研究文獻的基本特征見表1。

表1 納入研究的25篇文獻基本特征

2.3 Meta分析結果

2.3.1 臨床有效率共25項研究［12-36］報道了臨床總體有效率，共納入2936例患者。其中24項研究［12-35］以臨床癥狀、心臟功能（心電圖療效、心肌酶水平、心功能水平或其中1～2項）為主要療效標準，1項研究［36］以NIHSS評分、心臟功能為主要療效標準。各研究間無明顯異質性（P=0.97，I2=0%），故采用固定效應模型，可知觀察組臨床總體有效率高于對照組，差異有統計學意義（RR=1.26，95%CI［1.21，1.30］，P＜0.000 01）。見圖2。

圖2 兩組臨床有效率比較的森林圖

2.3.2 心律失常率共有13項研究［13-15，18-19，22-24，26-27，30，33，36］報道了治療前后的心律失常例發生例數，共納入958例患者，各研究間無明顯異質性（P=0.74，I2=0%），采用固定效應模型分析，結果顯示試驗組治療后的心律失常數低于對照組，差異有統計學意義（RR=0.41，95%CI［0.32，0.52］，P＜0.000 01）。見圖3。

圖3 兩組心律失常率比較的森林圖

2.3.3 ST-T異常率共有7項研究［13，19，22，24，26-27，36］報道了治療前后的心電圖缺血性ST-T段改變例數，共納入721例患者，各研究間具有輕度異質性（P=0.39，I2=5%），采用固定效應模型分析，分析結果顯示試驗組治療后的ST-T改變例數低于對照組，差異具有統計學意義（RR=0.34，95%CI［0.27，0.42］，P＜0.000 01）。見圖4

圖4 兩組ST-T異常率比較的森林圖

2.3.4 心肌酶水平異常率 共有6項研究［13，19，24，26-27，36］報道治療前后的心肌酶水平升高的例數，其中共納入161例患者，異質性檢驗結果顯示各研究間無明顯異質性（P=0.91，I2=0%），采用固定效應模型，分析結果顯示試驗組在治療后心肌酶異常水平的患者例數少于對照組，差異有統計學意義（RR=0.37，95%CI［0.21，0.66］，P=0.000 8）。見圖5。

圖5 兩組心肌酶水平異常率比較的森林圖

2.3.5 心功能水平異常率共有3項研究［24，27，36］報道治療前后心功能異常的例數，共納入25例患者，異質性檢驗結果顯示各研究無明顯異質性（P=0.98，I2=0%），采用固定效應模型，分析結果顯示試驗組在治療后的心功能異常數與對照組比較，差異無統計學意義（RR=0.40，95%CI［0.16，1.00］，P=0.05）。見圖6。

圖6 兩組心功能水平異常率比較的森林圖

2.3.6 NIHSS評分其 中5項 研 究［21-22，26，35-36］報道了NIHSS的評分，包括727例患者，異質性檢驗結果顯示各研究間存在重度異質性（P＜0.000 01，I2=92%），進行敏感性分析，發現剔除任何一項研究未能減少研究間異質性，采用隨機效應模型分析，可知試驗組治療后的NIHSS評分、神經功能缺損程度均低于對照組［MD=-4.43，95%CI（-6.27，-2.59），P＜0.000 01］。見圖7。

圖7 兩組NIHSS評分比較的森林圖

2.3.7 不良反應發生率共有5項研究［16，18，20-21，23］報道了不良反應發生事件，共納入460名患者，常見不良反應包括心動過緩、肝酶升高、轉氨酶升高、咳嗽、胃腸道反應（腹瀉、嘔吐等）、應激性潰瘍、低血壓、頭暈等，罕見不良反應為皮疹；異質性檢驗結果提示各項研究間具有中度異質性（P=0.09，I2=51%），考慮是樣本量較小所致，對其進行亞組分析，結果顯示中成藥組不良反應發生率低于對照組（RR=0.41，95%CI［0.23，0.74］，P=0.003），中藥注射組、試驗組不良反應發生率低于對照組（RR=0.52，95%CI［0.32，0.84］，P=0.008）。見圖8。

圖8 中藥劑型亞組不良反應比較的森林圖

2.3.8 發表偏倚分析采用倒漏斗圖對臨床有效率進行發表偏倚的分析，所有RCT研究分布于“漏斗”內部，顯示所納入的研究異質性較小；使用R軟件采用Egger’s法對漏斗圖進行不對稱檢驗，P=0.3704，說明漏斗圖大致對稱，不存在明顯的發表偏倚；其余研究項目因納入研究較少，無法用漏斗圖進行發表偏倚評估。見圖9。

圖9 文獻臨床有效率的漏斗圖

3 討論

目前，CCS的病機尚未明確，其發生可能與島葉皮質、丘腦下部損傷，自主神經功能失調，兒茶酚胺的過度釋放以及全身炎癥反應相關［5］。近年來，活血化瘀類中藥治療CCS的臨床試驗不斷增加，相關藥理學機制方面的研究也取得了一定的進展。研究［37］表明，丹紅注射液能夠抑制絡氨酸羥化酶活性，保護腦部，同時能上調心梗模型中凋亡抑制基因Bcl-2蛋白的表達，起到保護心臟的作用［38］；參松養心膠囊可阻滯心室肌細胞模型中的Na+、K+、Ca2+等多離子通道［39］。研究［18］證實，在西醫治療基礎上加用參松養心膠囊可改善患者血清中兒茶酚胺的濃度，降低心律失常的發生率。《素問·痿論篇》言：“心主身之血脈”。心腦以血脈相連，腦得脈中血氣濡潤方得以發揮正常生理功能。CCS屬中醫“中風”“心悸”“胸痹”等范疇。臨床上雖然個體病機病因較為復雜，但總不外本虛標實，血瘀為重要的病理產物之一，是腦心同病共同的病理基礎，瘀血阻滯腦絡則經脈失養，發為口眼歪斜、肢體麻木等中風表現；瘀血阻滯心脈則血行不暢，發為胸痹、心悸等。

本研究所納入文獻的對照組治療方案以處理原發疾病及對癥支持治療為主。試驗組在西醫常規治療基礎上，加用以活血化瘀功效為主的中藥注射劑、中成藥或湯藥治療。結果顯示，試驗組在改善心電圖指標、心肌酶水平及神經功能缺損方面優于常規治療組：在主要結局指標中，聯合中藥的治療組的臨床有效率更高，在心電圖異常率、心律失常率、ST-T異常率、心肌酶水平異常率及NIHSS評分方面明顯低于常規治療組，且能降低不良反應事件發生率。但在心功能異常率方面兩組無明顯差異，考慮可能與CCS患者患病時間較短，對心臟結構及射血分數的影響相對較小，且治療時間相對較短，無法在短期內體現出心功能的明顯變化相關。

本研究亦存在一定局限性：1）所納入文獻的質量相對較低，應結合臨床實際謹慎解釋和應用評價結果，納入的各項研究均未描述隨機隱藏方法，未描述是否使用盲法，故應謹慎評估；2）在神經功能改善方面，僅5篇納入文獻對NIHSS評分進行了評價，且存在較大異質性，對于神經功能亦缺乏對遠期療效的評價，不足以評價活血化瘀療法對于改善神經功能的影響；3）納入的研究所使用的活血化瘀類中藥劑型較多，且包含其他中醫治法，患者的中醫證型和干預療程不一致，難以進行大規模的系統評價，無法提供更有力的證據支持；4）本研究未檢索灰色文獻，可能存在發表偏倚。

綜上所述，在常規治療基礎上聯合活血化瘀法治療腦心綜合征能夠保護心臟，提高臨床有效率，降低不良反應事件發生率。活血化瘀法可作為腦心綜合征的聯合用藥，但受納入研究質量的限制，及中藥種類的差異，上述結論尚需要開展更多高質量研究。同時，也提示未來進行此類研究時，應同時選擇心臟疾病通用測量指標，增加神經系統功能評定方面及長期療效評價方面的指標；活血化瘀法治療不同類型腦血管疾病并發的CCS的作用可做為未來的研究方向。