晚發型龐貝病酶替代治療1例

曹育嘉 吳迪 袁寶玉 朱奕昕張志珺

自2006年以來，α-葡糖苷酶替代療法（enzyme replacement therapy,ERT）已被批準用于龐貝病的治療，多項研究證實ERT能改善晚發型龐貝病患者的運動及呼吸功能[1-2]。本文報告 1例東南大學附屬中大醫院神經內科2020年6月收治的晚發型龐貝病患者，分析其接受6次ERT后呼吸功能、運動功能、實驗室檢查和影像學相關指標變化。

1 臨床資料

1.1 病史 患者，37歲，男性，因“進展性四肢無力17年，加重伴呼吸困難4個月”于2020年6月10日入院?；颊哂谌朐?7年前起自覺體能較差，表現為雙手上舉費力、跑步較慢、體育考試不達標。后自覺四肢無力逐漸加重，爬樓困難，蹲、起動作稍費力，活動后常有四肢酸痛、胸悶氣喘，休息后好轉。10個月前開始出現行走困難，活動后呼吸困難，外院肌電圖提示：四肢肌源性損傷，考慮診斷“肌病”，營養及支持治療后無好轉。4個月前持續性呼吸困難，外院行氣管插管呼吸機輔助通氣對癥治療，脫機困難。既往史無特殊，成年前體育活動與同齡人無異。父母體健，表親關系，家族史無特殊。

體格檢查：身高166 cm，體重 41 kg；高級神經活動及顱神經查體未見異常；四肢近端肌群明顯萎縮，四肢肌張力減低，運動功能查體見表1。深淺感覺正常，共濟試驗正常，四肢腱反射（+），病理征陰性；腦膜刺激征陰性。

表1 患者治療前后肌力變化

入院后血、尿、糞便常規以及肝腎功能、肌鈣蛋白、纖溶功能、糖化血紅蛋白均未見異常。血生化：血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）601 U/L（參考范圍 40～200 U/L）。心電圖未見異常。胸部和下肢CT示：①左肺少許炎癥，左側胸膜反應；②雙側豎脊肌和雙下肢諸肌群不同程度萎縮并脂肪浸潤，以股后群及內收肌群為著（圖1）。干血斑法（dried blood spot，DBS）檢測 α-葡萄糖苷酶（GAA）活性：GAA 0.30 pmol／（punch·h）[參考范圍：8.00～37.43 pmol／（punch·h）]。肌肉活檢病理示（圖2）：可見變性、壞死及再生肌纖維，可見大量空泡肌纖維，部分嗜堿性改變；溶酶體酸性磷酸酶染色陽性，病理印象為糖原貯積癥。基因檢查示：GAA c.1409A＞G純合突變，父母均為雜合變異。診斷：晚發型龐貝病。

圖1 患者胸部和雙下肢CT量化層面 治療前 (2020年6月11日)：A.豎脊肌層面；測肝右葉HU值為88.17；B.大腿層面 C小腿層面。治療后（2020年9月16日）：D.豎脊肌層面；測肝右葉HU值為59.59；E.大腿層面 F小腿層面。

圖2 肌肉活檢病理 A.HE染色（100×），可見肌纖維大小不等，肌纖維內出現空泡結構；B.MGT染色（100×），可見部分肌纖維空泡內沉積物質紅染；C.Acid染色（100×），溶酶體酸性磷酸酶染色陽性；D.PAS染色（100×），顯示大量肌纖維胞漿中不均勻深染，且可見空泡。

1.2 治療與預后 予患者“阿糖苷酶α 800 mg靜脈滴注 2周1次”，治療期間無不良反應。1周可間斷脫機10 h左右；1個月后可間斷脫機13 h左右，可床旁站立、緩慢步行，評估患者運動功能（表1），3個月后可適當下床活動，間斷脫機 13～16 h，評估運動功能（表 1）較前明顯改善。6 min步行可達 200 m 左右。復查 DBS：GAA 2.87 pmol／（punch·h）。CK 297 U/L。胸部和雙下肢CT示：肌群萎縮和脂肪浸潤較前未改變（圖1）。

選取患者治療前后同一層面CT影像（豎脊肌群、雙下肢大腿前后側肌群和小腿后側肌群），使用IMAGEJ在像素值-29～190區間選取肌肉，半自動量化各層面肌肉[3]，發現各肌群CT平均密度值（單位：Hounsfield unit，HU）均呈現減低趨勢（圖3A），大腿、小腿層面肌肉橫截面積（單位：cm2）呈現增加趨勢（圖3B），肝臟CT平均密度減低（圖3C）。

圖3 胸部和雙下肢CT量化層面治療前后變化趨勢 A.豎脊肌、大腿肌肉、小腿肌肉衰減系數（HU）均呈下降趨勢；B.大腿肌肉、小腿肌肉在治療后肌肉橫截面積呈現上升趨勢，豎脊肌變化不明顯；C.胸部CT豎脊肌水平面肝臟內同一區域密度值在治療后下降。

2 討論

晚發型龐貝病為一種遺傳代謝性肌病，以起病年齡大于1歲、進展性軀體近端肌無力和呼吸肌無力為臨床特點，以血液、皮膚成纖維細胞或肌肉組織中GAA酶活性缺乏為金標準診斷，輔以GAA基因突變分析明確診斷[4]。截止2020年12月，龐貝病數據庫（http://www.pompevariantdatabase.nl/）已報道910種GAA突變；70余種突變和晚發型龐貝病相關[5]。本例患者為9號外顯子點突變c.1409A＞G，數據庫暫無相關表型報道[6]，9號外顯子目前報道突變與龐貝病表型相關總結見（圖4），缺失突變、移碼突變與較嚴重表型（典型嬰兒型）相關[7]。

圖4 已報道GAA基因9號外顯子突變與龐貝病表型關系 Classic infantile：典型嬰兒型，Childhood：晚發型，Unknown（disease-associated）：未知型（疾病相關）。

臨床研究提示ERT可增加患者肌肉、心臟和肝臟內GAA活性并清除異常貯積的糖原[8]。研究觀察到糖原貯積引起受累器官CT密度增加，相關研究提示外周糖原濃度每增加1%，衰減系數HU增加2.5至3.0[9]。本例患者通過CT量化呈現肌群和肝臟HU值減少（圖2），提示治療后體內異常糖原累積減低；患者雙下肢肌群CSA呈輕度增加趨勢，提示患者存在肌細胞功能恢復可能[10]。

本例晚發型龐貝病患者經過ERT治療后運動以及呼吸功能明顯改善，推測與其致病基因所致的較輕的臨床分型相關。目前僅觀察到6次阿糖苷酶治療后效果，治療期間未監測其相關免疫抗體，因此患者治療效果仍需長期隨訪評估。通過CT量化結果可以初步評估患者肌肉狀態和ERT療效，利于隨訪、研究。