氯胺酮聯合無抽搐電休克治療抑郁發作研究進展☆

司騏 姚晶晶 呂一丁 趙曉鑫張馨月 雷家熙 陳從新 李元趙菁菁 隋毓秀

抑郁發作見于抑郁癥和雙相障礙（bipolar disorder,BD）抑郁相，以情緒低落、興趣減退和愉快感喪失、精力不濟為主要表現。無抽搐電休克治療 （modified electroconvulsive therapy,MECT）是目前快速改善抑郁癥狀的主要物理治療手段，但目前MECT的治療機制尚未完全闡明，并且術后易伴發短期認知功能損害。氯胺酮是廣泛應用于臨床的麻醉誘導劑，在本世紀初發現其具有快速抗抑郁作用，使用氯胺酮作為MECT的麻醉誘導劑可能是治療抑郁發作的理想方案。本文就氯胺酮聯合MECT的抗抑郁效應、可能產生的積極作用及安全性等進行綜述，以期為將來抑郁發作治療和MECT改進提供方向。

1 氯胺酮聯合MECT的抗抑郁效應

氯胺酮應用于MECT治療抑郁發作，可能對治療應答率、治療起效速度、抗自殺意念等方面產生影響。

1.1 治療應答率 氯胺酮和MECT均有抗抑郁作用，但二者聯合是否能提高抑郁發作的治療應答率還存在爭議。在動物研究中，REN等[1]應用慢性不可預見性溫和應激（chronic unpredictable mild stress,CUMS）建立抑郁癥動物模型，各組分別腹腔注射生理鹽水、丙泊酚、氯胺酮、氯胺酮丙泊酚復合劑后，行電休克（electroconvulsive shock,ECS）處理，應用糖水偏好實驗評估抑郁狀態，結果顯示氯胺酮組和丙泊酚組在ECS處理后糖水偏好百分比無顯著差異。大量臨床研究顯示，MECT過程中使用氯胺酮作為麻醉誘導劑，在治療應答率方面，與丙泊酚、甲硫達嗪等常規麻醉誘導劑相比沒有顯著差異[2-8]。2015年，MCGIRR等[5]對 5項隨機對照試驗（randomized controlled trial,RCT）進行meta分析，包含182例單相或雙相抑郁發作患者，發現氯胺酮和丙泊酚作為麻醉誘導劑的MECT在治療有效率和治愈率方面無顯著差異；2017年，MCGIRR等[4]對 10項RCT（包含602例單相或雙相抑郁發作患者）進行meta分析，不再納入實施單次MECT的RCT，并排除巴比妥鹽類麻醉誘導劑對氯胺酮抗抑郁效應的拮抗作用，結果表明氯胺酮并不能改善MECT療效。但ZHONG等[9]比較氯胺酮和丙泊酚對難治性抑郁癥 （treatment-resistant depression,TRD）患者MECT療效的影響，發現氯胺酮組MECT臨床治愈率高于丙泊酚組。導致研究結果出現差異的原因，可能包括不同研究的研究對象存在異質性、氯胺酮給藥方式差異（緩慢靜脈注射和口服片劑）、丙泊酚等巴比妥鹽類麻醉誘導劑可能具有拮抗氯胺酮抗抑郁作用[10]，以及MECT可能對氯胺酮有阻斷作用[9]。還有研究認為可能存在天花板效應，即MECT的療效已經足夠強，使用氯胺酮也不能帶來更好的治療效果[11]。

1.2 治療起效速度 氯胺酮聯合MECT在治療早期便表現出快速抗抑郁效應，因此相比其他麻醉誘導劑，氯胺酮可以減少MECT治療次數。氯胺酮通過阻斷N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDAR），增加谷氨酸釋放，刺激α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5methyl-4-isoxazole propionic acid receptor,AMPAR）[12-13]，進而使腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）釋放增加，激活酪氨酸激酶受體 B（tyrosine kinase receptor B,TrkB），增強突觸可塑性，產生抗抑郁作用[14]；此外，氯胺酮對糖原合成酶激酶 3β（glycogen synthase kinase 3β,GSK3β）的抑制作用同樣可以刺激AMPAR[15]。AAN等[16]在綜述中回顧了25項病例報告和對照研究，包含163例BD或重性抑郁障礙（major depressive disorder,MDD）患者，治療方法包括單用亞麻醉劑量氯胺酮、氯胺酮或安慰劑聯合MECT，發現在氯胺酮注射后24 h，治療應答率最高，隨著評估時間點的延后，氯胺酮的治療應答率隨之遞減。在動物研究中，KOHTALA等[17]使用同樣是NMDAR抑制劑并可以快速代謝的N2O替代氯胺酮，在實驗中N2O在代謝后表現出抗抑郁作用，同時使用腦電圖（electroencephalogram,EEG）記錄N2O對大腦活動的影響，發現停止給藥后所引發的EEG緩慢振蕩信號與TrkB和GSK3β激活具有相關性，而在亞麻醉劑量氯胺酮代謝后，同樣出現了EEG緩慢振蕩信號。上述結果表明，在靜脈注射氯胺酮數小時后，氯胺酮可能通過對TrkB和GSK3β的信號調節，實現快速抗抑郁作用。GHAMESI等[18]將18例MDD患者隨機分為兩組，在6 d內分別接受3次靜脈注射氯胺酮0.5 mg/kg和3次MECT，每次間隔48 h，在基線、療后24 h、療后 48 h以及 3次治療結束后1周評估抑郁癥狀，結果顯示每次療后癥狀評估，氯胺酮組癥狀評分均低于MECT組。ANDERSON等[2]采用多中心雙盲RCT比較氯胺酮和安慰劑對MECT療效的影響，79例單相或雙相抑郁發作患者隨機分為試驗組和對照組，試驗組在麻醉前接受0.5 mg/kg氯胺酮靜脈注射，對照組使用等量生理鹽水，每周接受2次MECT，每周和末次MECT后5 d、1個月、4個月評估抑郁癥狀，發現兩組在療效方面沒有差異。上述結果表明，癥狀評估時間點的選擇可能會影響研究者對療效的判斷。部分研究選擇在治療初期評估抑郁癥狀，此時氯胺酮的抗抑郁作用要強于MECT，氯胺酮聯合MECT表現出更快的治療起效速度。而隨著癥狀評估時間點的延后，氯胺酮與其他常規麻醉誘導劑對MECT療效的影響尚存在爭議。

1.3 抗自殺意念作用 氯胺酮聯合MECT可以快速消除患者自殺意念。既往研究表明，具有自殺意念的MDD患者接受3次MECT，僅有38.2%的患者可以消除自殺意念；接受6次MECT，61.1%的患者可以消除自殺意念[19]。亞麻醉劑量氯胺酮靜脈注射可以快速而顯著地改善MDD患者自殺意念，相關研究顯示氯胺酮的抗自殺作用可能獨立于抗抑郁作用[20]。CHEN等[21]研究納入127例MDD患者，比較氯胺酮和安慰劑對MECT抗自殺作用的影響，在基線及每次MECT后 24 h采用 24項漢密爾頓抑郁量表 （24-item Hamilton depression scale，HAMD-24）中的自殺條目評估患者自殺意念，結果顯示氯胺酮組消除自殺意念平均需（3.0±0.8）次 MECT，安慰劑組則需要（6.0±1.2）次 MECT。上述結果為氯胺酮聯合MECT用于治療其他伴自殺風險的精神疾病提供了指導。但目前國內外對此研究較少，氯胺酮聯合MECT抗自殺意念的機制尚未明確，相關證據不足，需更深入的研究以進一步明確。

2 氯胺酮應用于MECT可能的積極作用

氯胺酮不僅影響MECT的抗抑郁作用，還可能會對MECT產生其他積極作用，包括氯胺酮可能改善MECT誘發抽搐發作的質量，減少MECT術后認知功能損害等。雖然目前相關研究眾多，但一致性結果較少。

2.1 MECT抽搐發作質量 MECT抽搐發作相關參數包括抽搐發作閾值、刺激電荷量以及EEG參數等，術前應用氯胺酮可能會對上述參數產生影響。SARTORIUS等[22]回顧性分析52例患者共計919次MECT治療數據，患者的診斷包括MDD、精神分裂癥和緊張癥，采用抽搐質量指數（seizure quality index,SQI）評估發作一致性、發作中期振幅、峰值心率、最大半球間連貫性和發作后抑制指數，比較氯胺酮丙泊酚復合劑不同配比對SQI的影響，結果顯示氯胺酮在復合劑中的比例與SQI呈正相關，提示氯胺酮可能影響MECT誘發抽搐的質量。除了與丙泊酚作對比，ZAVOROTNYY等[23]在回顧性分析中比較氯胺酮和依托米酯，結果表明術前使用氯胺酮，誘發抽搐閾值更低，刺激所需電荷量更少，以及抽搐發作質量更好。LI等[24]對16篇文獻進行meta分析，比較氯胺酮組和氯胺酮復合抗驚厥麻醉誘導劑組（丙泊酚、甲硫達嗪、美索比妥）在抽搐發作和療效方面的差異，結果顯示氯胺酮組抽搐發作閾值較低、抽搐持續時間更長，療效也優于對照組。以上結果表明使用氯胺酮可以提高MECT抽搐發作質量，臨床中常規使用的麻醉誘導劑，諸如丙泊酚、甲硫達嗪等具有抗驚厥作用，可能會對MECT療效產生影響。但目前大部分研究的對象都是抑郁發作患者，考慮到亞麻醉劑量的氯胺酮靜脈注射即存在抗抑郁作用，因此并不能完全使用抽搐發作質量的優劣來解釋療效的差異。未來的研究中可以考慮納入精神分裂癥、躁狂發作等其他重性精神障礙患者，以比較不同麻醉誘導劑對抽搐發作質量影響及其與MECT療效的相關性。

2.2 MECT術后認知功能損害 臨床上MECT術后常見認知功能損害，這種損害可能是海馬谷氨酸受體過度激活所導致，氯胺酮或許可以減輕MECT術后的認知功能影響[25]。谷氨酸通過影響神經可塑性，介導海馬長時程增強（longterm potentiation,LTP），LTP在學習和記憶中有核心作用[26]。接受ECS處理的大鼠，海馬內興奮性谷氨酸遞質釋放增加，為了平衡突觸間的興奮性傳遞，受到過度激活的突觸后膜上的Ⅰ型促代謝型谷氨酸受體（groupⅠmetabotropic glutamate receptor,mGluR1）表達減少，抑制 LTP，從而影響認知功能[1]。NMDAR通過突觸后致密物蛋白95（postsynaptic density protein 95,PSD95）與 mGluR1緊密相連，實驗中觀察到氯胺酮阻斷NMDAR激活，升高海馬細胞膜上NMDAR表達，穩定了NMDAR和mGluR1蛋白復合體的空間構象，從而實現認知功能保護作用[1]。但在臨床研究中，關于氯胺酮是否存在認知功能保護作用，結果并不一致。ZHONG等[9]在研究中納入90例TRD患者，比較氯胺酮、氯胺酮丙泊酚復合劑、丙泊酚對MECT術后認知功能的影響，基線時和8次MECT術后48～72 h評估患者認知功能，發現氯胺酮組術后認知功能優于氯胺酮丙泊酚復合劑組和丙泊酚組。但是，ANDERSON等[27]研究比較氯胺酮和安慰劑對MECT術后認知功能的影響，分別于基線和4±1次MECT術后及末次MECT術后 48 h、1個月、4個月評估認知功能，兩組結果無顯著差異。關于氯胺酮的認知功能保護作用，已有大量基礎研究提供了證據，但在臨床研究中，被試的選擇、MECT電極放置位置、刺激能量設定以及電流脈沖波寬等均會對認知功能產生影響，可能會使研究結果產生差異，在后續的研究中應盡可能控制上述變量，以減少其對結果的影響。

3 氯胺酮聯合MECT的安全性及不良反應

氯胺酮作為MECT麻醉誘導劑安全性較高，既往研究中報告的不良反應較少，已受到臨床普遍認可[2,23,28]。氯胺酮對谷氨酸能系統、單胺能系統、兒茶酚胺系統等多個中樞和外周神經遞質及內分泌系統產生影響，在MECT術中和術后氯胺酮所致的最常見不良反應包括血壓升高、心動過速、恢復定向力用時較長等[6,23]。而臨床中最常見與氯胺酮聯用的麻醉誘導劑丙泊酚，可以緩解氯胺酮刺激兒茶酚胺分泌所致的高血壓和心動過速等癥狀。氯胺酮的少見不良反應包括擬精神病性癥狀和解離癥狀等，大部分RCT結果表明使用氯胺酮導致MECT術后出現這些不良反應的風險較小[2,29]。MCGIRR等[5]meta分析表明，氯胺酮劑量增加與意識模糊和譫妄發生率較高，以及定向力恢復時間較長相關，與激越、高血壓、情感轉換癥狀發生率無關?？傊?，氯胺酮作為MECT麻醉誘導劑不良反應少見，癥狀輕微，安全性較高，但在術中要關注患者血壓、心率變化，術后加強護理，注意患者定向力恢復情況和意識水平變化。

4 總結與展望

近年的臨床研究表明氯胺酮有快速抗抑郁作用，但作為MECT麻醉誘導劑時，在治療應答率方面和常規麻醉誘導劑比較，結果并不一致。氯胺酮在MECT治療早期可以加快治療起效速度，并且具有快速抗自殺意念作用，對于抑郁癥狀嚴重及有強烈自殺意念或高自殺風險的患者，不失為一種快速緩解癥狀的治療方案。今后的研究應該聚焦于氯胺酮對MECT抽搐發作的影響與療效的關系，臨床研究的對象不應局限于抑郁發作患者，可以進一步明確氯胺酮對于MECT療效不佳的重性精神障礙患者的作用，通過研究氯胺酮的作用機制探索MECT治療機制，以期在臨床上廣泛應用。