首發(fā)抑郁障礙患者局部腦血流與臨床特征關(guān)聯(lián)研究☆

吳則南 余玲芳 方新宇 王丹丹 劉瑞梅 張晨

近年研究發(fā)現(xiàn)，重性抑郁障礙（major depressive disorder，MDD）患者與健康對照相比存在腦血流灌注模式及分布的差異[1]。但是，傳統(tǒng)腦灌注檢查費(fèi)用較高或有創(chuàng)傷，其研究與應(yīng)用范圍非常受限。動脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL）技術(shù)有效彌補(bǔ)了上述不足，它能快速且無創(chuàng)地對大腦局部腦血流（regional cerebral blood flow，rCBF）進(jìn)行顯影及定量計(jì)算。目前已有研究采用ASL技術(shù)對MDD進(jìn)行探索[2]，但其樣本量小且未排除年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）等混雜因素的干擾。并且，目前針對快感缺失等與MDD治療有效性及預(yù)后等密切相關(guān)的核心癥狀仍研究不足[3]。因此，本研究采用脈沖式動脈自旋標(biāo)記（pulsed ASL，PASL）技術(shù)探索首發(fā)未用藥MDD患者的rCBF特征，及其與快感缺失癥狀、睡眠質(zhì)量等特征的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 患者組來自2020年3月至2021年2月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心就診的首發(fā)MDD患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①由2名主治以上級別的精神科醫(yī)師進(jìn)行訪談及確診，符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition,DSM-Ⅳ）重性抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)，首次發(fā)病且從未接受任何相關(guān)治療；②17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale-17，HAMD-17）評分＞17分；③漢族，18～45周歲，右利手；④受教育年限≥9年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①目前或曾患重大軀體疾病者；②經(jīng)精神科醫(yī)師對其及家屬詳細(xì)問診，評估后認(rèn)為存在可疑的雙相障礙傾向者；③有精神障礙病史者；④有磁共振檢查禁忌證者。

對照組為同期在上海地區(qū)招募的健康志愿者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①漢族，18～45周歲，右利手；②受教育年限≥9年；③無精神障礙及精神疾病家族史。排除標(biāo)準(zhǔn)同患者組。

本研究方案獲上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心倫理委員會批準(zhǔn)（批號：IRB-2018-179-01）。所有研究被試簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床癥狀評估 由2位經(jīng)過量表一致性培訓(xùn)的精神科醫(yī)生，采用時間性愉快感體驗(yàn)量表（temporal experience of pleasure scale，TEPS） 評估被試快感缺失癥狀的程度，該量表包含期待性快感缺失（TEPS_A）和消費(fèi)性快感缺失（TEPS_C）兩癥狀維度，前者體現(xiàn)追求快感的動機(jī)或欲望下降，后者指在活動中感受快樂的能力下降，量表評分越低提示癥狀越重，該量表中文版已被證明具有良好的信效度[4]。采用HAMD-17和漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）評估被試的抑郁和焦慮程度。采用匹茲堡睡眠指數(shù)量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）評估被試的睡眠情況，該量表可有效反映被試近1個月的綜合睡眠情況[5]。

1.2.2 ASL圖像數(shù)據(jù)采集 所有被試在完成量表評估當(dāng)日下午行頭部MRI以獲得ASL圖像數(shù)據(jù)。本研究采用SIEMENS MAGNETOM Prisma 3.0 T系統(tǒng)，采集地點(diǎn)均為華東師范大學(xué)功能磁共振實(shí)驗(yàn)室。掃描過程中被試配帶耳塞，閉目仰臥于檢查床，用海綿墊固定其頭部以減少頭動。首先采集高分辨三維T1加權(quán)像，用于之后ASL圖像的結(jié)構(gòu)配準(zhǔn)。掃描參數(shù)：重復(fù)時間/回波時間2000 ms/2.32 ms，翻轉(zhuǎn)角8°，層數(shù)208層，層厚0.9 mm，視野230 mm×230 mm， 矩陣 256×256， 體素 0.9 mm×0.9 mm×0.9 mm。采集3D-PASL像。掃描參數(shù)：重復(fù)時間/回波時間3660 ms/21.8 ms，層厚3.0 mm，視野240 mm×240 mm，矩陣 64×64，標(biāo)記時間 700 ms，標(biāo)記反轉(zhuǎn)時間1830 ms，體素3.4 mm×3.4 mm×3.0 mm。所有圖像由本單位放射科醫(yī)師檢查評估，確認(rèn)無器質(zhì)性病變及符合圖像質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后進(jìn)入后續(xù)分析處理。

1.2.3 ASL數(shù)據(jù)預(yù)處理及分析 基于Matlab平臺，利用ASLtbx軟件包處理原始圖像后得到rCBF圖像。利用DPABI工具包（基于SPM12）對圖像進(jìn)行配準(zhǔn)、平滑等操作[6]。具體步驟為：采用兩步配準(zhǔn)法對所有rCBF圖像進(jìn)行空間標(biāo)準(zhǔn)化；采用6 mm×6 mm×6 mm半高全寬的高斯核對圖像進(jìn)行空間平滑，提高信噪比；最后對每名被試rCBF值進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，從而提高個體間rCBF比較的可靠性。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及臨床量表評分 患者組共納入首發(fā)MDD患者40例，對照組納入健康對照38名，所有被試都完成基本信息采集與量表評估?；颊呓M與對照組的年齡、性別構(gòu)成、婚姻情況、受教育年限、BMI等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。兩組TEPS （t=-14.659，P＜0.001）、HAMD-17 （t=19.022，P＜0.001）、HAMA（t=16.480，P＜0.001）、PSQI （t=6.999，P＜0.001） 量表得分均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表1。

表1 患者組與對照組的一般資料與臨床量表得分

2.2 標(biāo)準(zhǔn)化rCBF值 與對照組相比，患者組rCBF值減低的腦區(qū)包括左側(cè)海馬旁回、右側(cè)蒼白球、左側(cè)枕中回、右側(cè)島葉（均經(jīng)GRF校正，體素水平P＜0.001，團(tuán)塊水平 P＜0.05）?；颊呓M與對照組相比rCBF值增加的腦區(qū)包括左側(cè)頂下緣角回、左側(cè)內(nèi)側(cè)額上回（均經(jīng)GRF校正，體素水平P＜0.001，團(tuán)塊水平 P＜0.05）。見表2及圖1。

圖1 患者組與對照組標(biāo)準(zhǔn)化rCBF值存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的腦區(qū) L為左側(cè)，R為右側(cè)；紅黃色代表患者組腦血流灌注低于對照組的腦區(qū)，藍(lán)色代表患者組腦血流灌注高于對照組的腦區(qū)；圖中左上角的數(shù)字代表該軸狀位腦切面所在的層面。

表2 患者組與對照組腦血流灌注存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的腦區(qū)

2.3 差異腦區(qū)rCBF值與臨床癥狀得分相關(guān)性 偏相關(guān)分析結(jié)果顯示，在患者組中，左側(cè)海馬旁回的rCBF 值與 TEPS_A（r=0.499，P=0.002）、TEPS_C（r=0.484，P=0.003）相關(guān)，右側(cè)蒼白球的rCBF值與PSQI量表得分相關(guān)（r=-0.467，P=0.005）。其余腦區(qū)與臨床量表間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性（均P＞0.008）。而在對照組中，上述腦區(qū)的rCBF值與各臨床量表間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性（均P＞0.008）。

3 討論

神經(jīng)元正?；顒右蕾囉诔浞值难骷把豕┙o[7]，腦局部血流灌注異?？赡軙?dǎo)致特定功能障礙，且與神經(jīng)精神疾病的產(chǎn)生存在密切聯(lián)系[4,8]。本研究結(jié)果顯示首發(fā)MDD患者部分腦區(qū)存在血流灌注異常，如左側(cè)海馬旁回、右側(cè)蒼白球、左側(cè)枕中回與右側(cè)島葉rCBF值均顯著低于對照組。既往研究顯示蒼白球、枕中回、島葉在感知覺信息處理、高級情感加工等方面存在重要作用[9-10]，其結(jié)構(gòu)及功能代謝異常與MDD發(fā)生與發(fā)展具有重要聯(lián)系[11]。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)MDD患者左側(cè)頂下緣角回、左側(cè)內(nèi)側(cè)額上回rCBF值顯著高于對照，與既往研究結(jié)果相似[8]?？傮w而言，本研究與既往研究結(jié)果基本相符，即與健康對照相比，抑郁障礙患者既存在血流量相對減低的腦區(qū)，也存在血流量相對增加的腦區(qū)，且海馬旁回等邊緣系統(tǒng)相關(guān)腦區(qū)血流灌注明顯減少[12]。

本研究偏相關(guān)分析顯示患者組左側(cè)海馬旁回rCBF值與兩類快感缺失癥狀得分均呈正相關(guān)，即該腦區(qū)灌注量越大，患者期待性及消費(fèi)性快感缺失的癥狀越輕。既往研究中，ZOU等[13]發(fā)現(xiàn)卒中后抑郁患者雙側(cè)海馬旁回病灶越大、缺血程度越嚴(yán)重，則其消費(fèi)性快感缺失也越嚴(yán)重。HE等[14]的研究也顯示左側(cè)海馬旁回與杏仁核間的功能連接強(qiáng)度與MDD患者快感缺失癥狀顯著相關(guān)。同時，本研究也發(fā)現(xiàn)患者組右側(cè)蒼白球rCBF與PSQI量表得分呈負(fù)相關(guān)，即該腦區(qū)灌注量越小，患者的睡眠質(zhì)量越差。LI等[15]的研究顯示，小鼠蒼白球部位的神經(jīng)元活動能有效介導(dǎo)其睡眠-覺醒相關(guān)行為，ZHANG等[16]也在大鼠模型中發(fā)現(xiàn)了相似的現(xiàn)象。最新研究顯示，慢性失眠患者該腦區(qū)的功能模式存在顯著異常[17]。綜上所述，這些關(guān)鍵腦區(qū)的局部血流灌注可能與MDD核心癥狀的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，具有成為神經(jīng)標(biāo)志物的潛力。

本研究也存在一些不足之處：研究為橫斷面設(shè)計(jì)，無法判定其腦血流與癥狀特征之間的因果聯(lián)系；MDD本身異質(zhì)性較大，不同亞型患者可能存在不同的表現(xiàn)；同時，腦血流本身也受被試年齡、心血管系統(tǒng)功能等眾多因素影響，其關(guān)聯(lián)穩(wěn)定性仍有待進(jìn)一步考量。因此，后續(xù)研究將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，同時對不同年齡層次、不同臨床亞型的MDD患者進(jìn)行隨訪研究，對其臨床特征與腦血流灌注間的關(guān)系進(jìn)行動態(tài)、全面分析，從而增進(jìn)對MDD神經(jīng)代謝及功能機(jī)制的理解。