精神分裂癥患者全腦異常功能連接與臨床變量的關(guān)聯(lián)研究☆

陳亞媛 楊青青△ 王思佳 宋穎超 李逸凡 秦文※ 梁猛

靜息態(tài)功能磁共振成像 （resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）技術(shù)廣泛應(yīng)用于精神分裂癥的研究，既往基于rs-fMRI對精神分裂癥患者大腦功能連接 （functional connectivity，F(xiàn)C）與臨床變量關(guān)系的研究已經(jīng)提示，精神分裂癥患者的臨床癥狀與其靜息態(tài)FC異常有關(guān)[1-2]。然而，既往研究多以預(yù)先設(shè)定的個別感興趣腦區(qū)為種子點，探討其局部FC與少量臨床變量之間的關(guān)系，這不利于從全腦FC的層面理解精神分裂癥FC異常與患者臨床癥狀及相關(guān)變量的關(guān)系。因此，本研究構(gòu)建全腦靜息態(tài)FC，納入多維度臨床變量，對精神分裂癥患者全腦范圍的異常FC與臨床變量之間的關(guān)系進行系統(tǒng)性研究，為深入理解精神分裂癥的腦機制提供重要證據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2013年3月至2016年12月就診于天津市安定醫(yī)院、天津市安寧醫(yī)院、天津市安康醫(yī)院3家精神病專科醫(yī)院的精神分裂癥患者。入組標準：①由經(jīng)驗豐富的高級精神科醫(yī)師通過標準化的臨床訪談進行診斷，符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版》（DSM-Ⅳ）精神分裂癥診斷標準；②年齡18～60歲；③漢族，右利手。排除標準：①伴精神發(fā)育遲滯或腦器質(zhì)性疾病；②伴有嚴重的抑郁、焦慮或藥物副作用；③既往有過癲癇史、頭部外傷或者其他原因?qū)е乱庾R障礙超過5 min；④存在嚴重的軀體疾病；⑤存在藥物或酒精濫用；⑥妊娠或哺乳期婦女或計劃妊娠者；⑦存在MRI禁忌證。

同期通過廣告招募健康志愿者。入組標準：①本人無任何精神疾病史，兩系三代內(nèi)無患精神疾病；②年齡18～60歲；③漢族，右利手。排除標準同患者組。

本研究已獲天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院倫理委員會批準。所有被試充分了解研究程序并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料評估 臨床資料由1位經(jīng)驗豐富的高級精神科醫(yī)師采集。收集患者的首發(fā)年齡、病程和抗精神病藥物使用的總劑量等臨床資料。采用陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）、陰性癥狀量表（scale for the assessment of negative symptoms，SANS）和陽性癥狀量表（scale for the assessment of positive symptoms，SAPS）評定患者癥狀嚴重程度；使用精神分裂癥生活質(zhì)量量表（schizophrenia quality of life scale，SQLS）、自知力量表（insight scale，IS）和精神疾病癥狀評定量表（psychotic symptom rating scale，PSYRATS）的幻聽量表分別評估患者的生活質(zhì)量、自知力和幻聽程度；采用思維、語言和溝通能力評估量表（scale for the assessment of thought,language,and communication，TLC）評估患者的思維-語言-溝通能力。最終納入分析的臨床變量共36個。對變量缺失部分 （缺失率見表1），在SPSS 24.0中使用EM算法進行插值。

1.2.2 MRI數(shù)據(jù)采集 所有研究對象的MRI數(shù)據(jù)用天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院3.0 T磁共振掃描儀采集。在掃描過程中，被試閉上眼睛并保持清醒，使用海綿和耳機減少被試頭動和噪聲影響。本研究采集三維T1加權(quán)像和靜息態(tài)fMRI圖像。T1加權(quán)圖像參數(shù)為：重復(fù)時間（repetition time，TR）8.2 ms，回波時間 （echo time，TE）3.2 ms， 反轉(zhuǎn)時間（inverse time，TI）450 ms，翻轉(zhuǎn)角（flip angle,FA）12°，視野（field of view，F(xiàn)OV）256 mm×256 mm， 矩陣大小256×256，層厚 1 mm，層間距 0 mm，層數(shù) 188層。rs-fMRI 掃描參數(shù)：TR 2000 ms，TE 45 ms，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，矩陣大小 64×64，F(xiàn)A 90°，層厚4 mm，層間距0.5 mm，層數(shù)32層，掃描時間6 min（共180個時間點）。

1.2.3 fMRI數(shù)據(jù)預(yù)處理 運用DPABI工具包（V4.2_190919）[3]對 fMRI數(shù)據(jù)進行預(yù)處理：①去除前10個時間點；②時間層校正和頭動校正；③回歸協(xié)變量，包括Friston24頭動參數(shù)、白質(zhì)、腦脊液、全腦均值信號和Jenkinson逐幀位移（framewise displacement，F(xiàn)D）＞0.5 的時間點；④帶通濾波（0.01～0.1 Hz）； ⑤采用 T1加權(quán)像組織分割結(jié)合DARTEL的方法進行空間配準，并將體素大小重采樣為3 mm×3 mm×3 mm；⑥采用半高寬為8 mm的高斯核進行平滑。頭動位移＞2 mm或旋轉(zhuǎn)＞2°的被試不納入后續(xù)分析 （16例患者和9名對照被剔除）。最后，基于解剖學(xué)自動標記（AAL）模板[4]分別提取116個腦區(qū)的平均時間序列，計算兩兩腦區(qū)間的Pearson相關(guān)系數(shù)r，經(jīng)Fisher r-to-z變換后得到腦區(qū)間FC度量。

2 結(jié)果

表1 96例精神分裂癥患者的臨床變量信息

2.2 全腦FC組間比較 兩組全腦FC的獨立統(tǒng)計次數(shù)為202.0次，對應(yīng)校正后檢驗閾值為2.539×10-4。組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜2.539×10-4）的 FC 共365條，顯著增強的FC有169條（其中80條與小腦有關(guān)），顯著減弱的FC有196條（其中101條與小腦有關(guān)）。異常FC空間分布如圖1所示，異常增強的FC主要分布在中央?yún)^(qū)域、頂葉、枕葉、丘腦和小腦，異常減弱的FC主要分布在中央?yún)^(qū)域、額葉、邊緣葉、枕葉、紋狀體、丘腦和小腦。各腦區(qū)的異常FC條數(shù)如圖2所示，涉及異常FC較多的腦區(qū)包括雙側(cè)中央后回、雙側(cè)額中回、雙側(cè)舌回、雙側(cè)丘腦和小腦。

圖1 精神分裂癥組365條異常FC的空間分布 小球顏色1～9分別對應(yīng)中央?yún)^(qū)域、額葉、顳葉、頂葉、枕葉、邊緣葉、島葉、皮下核團和小腦；小球間連線代表腦區(qū)間FC，紅色和青色分別代表相對于對照組增強（a）和減弱（b），粗細代表組間比較t值的絕對值；A為前，S為上，L為左。

圖2 精神分裂癥組各腦區(qū)異常FC條數(shù) 每個軸上點的位置代表FC條數(shù)，紅色代表FC相對于對照組增強，藍色代表FC相對于對照組減弱，L為左半球，R為右半球。

2.3 精神分裂癥組異常FC與臨床變量的相關(guān)性異常FC的獨立統(tǒng)計次數(shù)為88.1次，對應(yīng)校正后檢驗閾值為5.823×10-4。共檢測出14對有統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性（P＜5.823×10-4）的異常 FC 和臨床變量（圖3）：左側(cè)楔葉和左側(cè)中央后回的FC與SQLS總分（r=0.373，P=1.781×10-4）、SQLS社會心理（psychosocial）分（r=0.359，P=3.327×10-4）正相關(guān)，右側(cè)中央后回和左（r=0.348，P=5.138×10-4）、右（r=0.353，P=4.109×10-4）側(cè)楔葉的FC與SAPS總分正相關(guān)，左側(cè)枕中回和右側(cè)中央后回的FC與TLC語言障礙（language disorder）加權(quán)分正相關(guān) （r=0.413，P=2.900×10-5），右側(cè)中扣帶和左側(cè)中央后回（r=-0.392，P=7.893×10-5）及右側(cè)島葉和左側(cè)中扣帶（r=-0.374，P=1.723×10-4）的 FC 與 SAPS 怪異行為（bizarre behavior）分負相關(guān)，左側(cè)丘腦和右側(cè)小腦8區(qū)的FC與 PANSS思維障礙（thought disturbance）分正相關(guān)（r=0.349，P=4.901×10-4）；FC 涉及左側(cè)舌回和小腦蚓 7 區(qū)（r=-0.372，P=1.896×10-4）、左側(cè)枕上回和小腦蚓 8 區(qū)（r=-0.359，P=3.296×10-4）、左側(cè)枕上回和小腦蚓 9 區(qū)（r=-0.367，P=2.356×10-4）、左側(cè)枕中回和小腦蚓 8 區(qū)（r=-0.394，P=7.226×10-5）及左側(cè)距狀溝及其周圍皮質(zhì)和小腦蚓7區(qū)（r=-0.406，P=4.085×10-5） 與 PANSS 攻擊性 （補充）（supplementary aggression）分負相關(guān)，右側(cè)后扣帶和右側(cè)小腦4&5區(qū)的FC與首發(fā)年齡負相關(guān)（r=-0.345，P=5.798×10-4）。

圖3 精神分裂癥組有統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性的異常FC與臨床變量對散點圖 橫軸代表腦區(qū)間FC，縱軸代表臨床變量。Q，楔葉；POST，中央后回；O2，枕中回；MCIN，中扣帶；IN，島葉；THA，丘腦；CER8，小腦8區(qū)；LING，舌回；VER7，小腦蚓7區(qū)；O1，枕上回；VER8，小腦蚓8區(qū)；VER9，小腦蚓9區(qū)；V1，距狀溝及其周圍皮質(zhì)；PCIN，后扣帶回；CER4&5，小腦 4&5區(qū)；L，左半球；R，右半球。SQLS，精神分裂癥生活質(zhì)量量表；SAPS，陽性癥狀量表；TLC，思維、語言和溝通能力評估量表；PANSS，陽性與陰性癥狀量表。

3 討論

通過比較精神分裂癥患者與健康對照全腦FC，本研究共檢測出365條異常FC，廣泛分布于全腦，這與既往研究[7-9]結(jié)果一致。進一步分析異常FC與臨床變量之間的關(guān)系，本研究發(fā)現(xiàn)14對有統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性的異常FC-臨床變量對。

既往研究大多認為精神分裂癥的FC主要表現(xiàn)為“失連接”，但也有FC異常增強的報告[10-11]。而本研究檢測到異常FC中有近一半（169/365）表現(xiàn)為增強，主要分布在中央?yún)^(qū)域、頂葉、枕葉、丘腦和小腦，提示異常增強的FC也可能在精神分裂癥的病理機制中起到重要作用。此外，13條異常FC與臨床變量有統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性。部分結(jié)果在既往研究已有所提示，例如，精神分裂癥患者楔葉和中央后回的結(jié)構(gòu)和功能異常[12]，左側(cè)中央后回的灰質(zhì)體積與SQLS社會心理分有統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性[13]。而本研究發(fā)現(xiàn)楔葉和中央后回的FC與SQLS總分、SQLS社會心理分、SAPS總分有統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性（圖3 a～d）。在異常FC中，涉及小腦的FC占比近一半（181/365），且在 14對有統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性的異常FC-臨床變量對中，有7對涉及小腦（圖3 h～n），這可能與小腦參與不同的大腦皮質(zhì)活動有關(guān)[14]。

綜上，本研究結(jié)果提示，考察包括小腦在內(nèi)的全腦FC對研究精神分裂癥患者腦機制具有重要作用，本研究拓展了對精神分裂癥FC異常與臨床變量關(guān)系的認識。本研究仍存在不足：①采用了保守的Bonferroni多重比較校正方法，可能導(dǎo)致其他相關(guān)性較弱的FC-臨床變量對未被檢出；②既往研究表明，精神分裂癥患者的異常FC中存在潛在的內(nèi)表型[15-17]，本研究發(fā)現(xiàn)很多精神分裂癥異常FC并未表現(xiàn)出與臨床變量具有顯著相關(guān)性，提示其可能是精神分裂癥的內(nèi)表型，但目前對于內(nèi)表型的定義仍有爭議[18-20]，本研究也未對此進行深入探討，因此無法確認其內(nèi)表型屬性；③研究對象既包括首發(fā)患者，也包括慢性患者，這也會削弱研究的敏感性；④本研究對異常FC和臨床變量之間關(guān)系的刻畫僅局限于線性關(guān)系，因此無法檢測出其他更為復(fù)雜的非線性關(guān)系。