額葉α波不對稱與艾司西酞普蘭治療抑郁癥效果關(guān)聯(lián)研究☆

桑文華 高敏 徐保彥 米琨 龐靜娟 張彥恒 劉增龍

神經(jīng)電生理是目前研究抑郁癥的重要手段之一。額葉 α 波不對稱（frontal alpha asymmetry，F(xiàn)AA）是測量左右額葉腦電α波功率差異的指標(biāo)，α波對腦皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生抑制作用，低FAA表示右額葉α波功率小于左額葉，提示右額葉皮質(zhì)活動大于左額葉，高FAA則相反[1]。LEE等[2]研究認(rèn)為左額葉皮質(zhì)活動相對減弱的抑郁癥患者服藥后療效欠佳，相反，左額葉皮質(zhì)活動相對增強(qiáng)的患者服藥后療效較好。VAN DER VINNE等[3]研究發(fā)現(xiàn)左額葉皮質(zhì)活動增強(qiáng)的患者對選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin receptor uptake inhibitors，SSRI）類抗抑郁藥物治療反應(yīng)較好，并且FAA不受時間、抑郁狀態(tài)以及抗抑郁藥物的影響，因此，F(xiàn)AA可以作為預(yù)估SSRI治療效果的指標(biāo)。FAA目前在國外研究較多，國內(nèi)尚缺乏此方面的研究。故本研究以臨床應(yīng)用廣泛的SSRI類藥物艾司西酞普蘭作為代表藥物，比較低、高FAA的抑郁癥患者使用艾司西酞普蘭治療后的效果差異，探索FAA與艾司西酞蘭治療效果的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年2月至2021年2月河北省第六人民醫(yī)院門診和住院抑郁癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65歲；②符合《國際疾病與健康相關(guān)問題統(tǒng)計分類》第10版（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）首次發(fā)作或復(fù)發(fā)性抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，復(fù)發(fā)性患者1個月內(nèi)未使用任何抗抑郁及抗精神病藥物；③漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD-17）總分＞17 分；④漢族；⑤右利手；⑥血常規(guī)、血生化、肝功能、腎功能、甲狀腺功能、心電圖各項指標(biāo)均正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有器質(zhì)性精神病或其他精神疾病；②有癲癇病史或癲癇家族史；③使用抗癲癇藥物；④長期大量服用苯二氮類藥物（勞拉西泮劑量＞4 mg/d或是其他等效劑量同類藥物）或測試前24 h內(nèi)服用苯二氮類藥物；⑤孕婦及哺乳期婦女；⑥輕躁狂癥狀自評量表 （32-item hypomania checklist,HCL-32）評分＞12分。

本研究共納入72例抑郁癥患者，其中有2例失訪，3例不能耐受抗抑郁藥物不良反應(yīng) （頭痛、嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)）退出研究，2例在治療過程中自殺意念加重退出研究，5例治療后未進(jìn)行FAA檢測，另有4例腦電數(shù)據(jù)不符合要求。最終共計56例患者納入分析，其中男19例，女37例，年齡（42.1±14.1）歲，受教育年限（9.9±3.5）年，病程1.00（0.44，3.75）年。

本研究通過河北省精神衛(wèi)生中心倫理委員會審批。所有患者自愿加入本研究并且簽署知情同意書。

1.2 治療及評估方法

1.2.1 干預(yù)治療 給予艾司西酞普蘭治療8周，根據(jù)患者抑郁癥狀逐漸增加劑量，于2周內(nèi)加量至有效治療劑量10～20 mg/d，所有抑郁癥患者平均用藥劑量為（16.87±3.38）mg/d。伴有睡眠障礙的患者可以給予小劑量苯二氮類藥物助眠。研究過程中不使用其他類型抗抑郁藥物及情緒穩(wěn)定劑。

1.2.2 調(diào)查方法和評估工具 使用自編調(diào)查表收集患者年齡、性別、民族、受教育年限、婚姻狀態(tài)、就業(yè)狀況、首發(fā)年齡等一般情況。在治療前和治療第8周末進(jìn)行量表評估，HAMD和漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）分別用來評估患者的抑郁、焦慮癥狀，臨床總體印象量表（clinical global impression，CGI） 用于評定臨床療效，計算各量表在治療前后的差值用于組間比較分析。根據(jù)治療第8周末HAMD量表減分情況評估治療有效性，HAMD減分率≥50%為有效，HAMD減分率＜50%為無效[4]。HCL-32用來排除潛在的雙相障礙患者。

1.2.3 腦電數(shù)據(jù)記錄與分析 治療前、后分別進(jìn)行腦電FAA檢測，腦電數(shù)據(jù)采集在安靜、無噪音、光線柔和的房間內(nèi)進(jìn)行。使用上海青天科技有限公司生產(chǎn)的腦電數(shù)據(jù)分析采集系統(tǒng)。電極帽上裝有AgCl電極，根據(jù)國際10-20系統(tǒng)放置電極，本研究記錄16個電極（C3、C4、F3、F4、F7、F8、FP1、FP2、O1、O2、P3、P4、T3、T4、T5、T6） 的腦電數(shù)據(jù)。采用0.1～100 Hz帶通濾波器，采樣頻率為256 Hz，在安靜狀態(tài)下記錄大約4 min的腦電數(shù)據(jù)。參考電極放置于兩個乳突，取雙側(cè)乳突平均值作為參照，前額接地。經(jīng)過預(yù)處理后對16個電極位置進(jìn)行快速傅立葉變換，分為 δ（1～4 Hz）、θ（4～8 Hz）、α（8～13 Hz）、β（13～30 Hz）等 4 個頻帶，計算每個位置的平均功率。既往研究[2]以前額葉（FP1/FP2）、中額葉（F3/F4）和側(cè)額葉（F7/F8）3個部位的 FAA作為研究目標(biāo)，故本研究選取這3個部位分析。分析FAA使用橫向不對稱指數(shù)，通過比較左右半球相應(yīng)頻帶百分比來確定FAA值。計算方法是左右半球α波功率差值除以它們的和[5]。高FAA表示右額葉α波功率相對增強(qiáng) （右額葉皮質(zhì)活動相對減弱），而低FAA則表示左額葉α波功率相對增強(qiáng)（左額葉皮質(zhì)活動相對減弱）[6]。分別以治療前各位置FAA的中位數(shù)為界值將患者分為低FAA組（28例）和高FAA組（28例）

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用EPIDATA 3.1雙錄入資料，應(yīng)用SPSS 26.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用±s描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。病程、各量表治療前后評分差值和各位置FAA 不符合正態(tài)分布，用 M（QL，QU）描述，治療前后FAA采用配對樣本W(wǎng)ilcoxon檢驗(yàn)比較，各量表治療前后評分差值采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。性別、治療有效人數(shù)組間比較采用Fisher確切概率法。采用Spearman相關(guān)分析抑郁癥患者FAA與癥狀量表評分及各量表評分差值的關(guān)系。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 分別根據(jù)FP1/FP2位置、F3/F4位置、F7/F8位置FAA分組，低、高FAA組患者之間年齡、性別、受教育年限、病程、艾司西酞普蘭劑量、治療前HAMD評分、治療前HAMA評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表 1。

表1 FP1/FP2位置、F3/F4位置、F7/F8位置低FAA組和高FAA組抑郁癥患者一般資料

2.2 FAA治療前后變化 FP1/FP2位置（Z=-0.147，P=0.883）、F3/F4 位置（Z=-0.424，P=0.671）、F7/F8位置（Z=-0.457，P=0.648）FAA治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2 抑郁癥患者治療前和治療后FP1/FP2位置、F3/F4位置、F7/F8位置FAA

2.3 低、高FAA組各癥狀量表治療前后差值比較F3/F4位置低FAA組和高FAA組HAMD差值（Z=-3.34，P=0.001）、HAMA 差值 （Z=-4.027，P＜0.001）、CGI差值（Z=-3.139，P=0.002）的組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。而FP1/FP2位置、F7/F8位置的低FAA組和高FAA組間，HAMD差值、HAMA差值、CGI差值的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 FP1/FP2位置、F3/F4位置、F7/F8位置低FAA組和高FAA組患者各癥狀量表治療前后評分差值

2.5 FAA與HAMD、HAMA相關(guān)性 治療前，F(xiàn)P1/FP2位置、F3/F4位置、F7/F8位置FAA與HAMD評分及HAMA評分均無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性（P＞0.05）。

2.6 FAA與 HAMD差值、HAMA差值、CGI差值相關(guān)性 治療前F3/F4位置FAA與治療前后HAMD 差值 （r=0.479，P＜0.01）、HAMA 差值 （r=0.504， P＜0.01）、CGI差值（r=0.450，P＜0.01）呈正相關(guān)，而FP1/FP2位置、F7/F8位置FAA與HAMD差值、HAMA差值、CGI差值無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性 （P＞0.05）。

3 討論

本研究結(jié)果顯示FP1/FP2位置、F3/F4位置、F7/F8位置FAA治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明3個位置FAA在治療前后無明顯變化，F(xiàn)AA不會隨著治療及抑郁嚴(yán)重程度的變化而改變。本研究相關(guān)分析結(jié)果顯示治療前FAA與抑郁嚴(yán)重程度無相關(guān)性，F(xiàn)AA與焦慮癥狀無相關(guān)性，這與VAN DER VINNE等[3]和BRUDER等[7]研究結(jié)果一致，該兩項研究認(rèn)為FAA與抑郁嚴(yán)重程度無關(guān)，F(xiàn)AA不受抑郁嚴(yán)重程度及抗抑郁藥物治療的影響。但也有研究表明左額葉皮質(zhì)活動減弱與抑郁嚴(yán)重程度相關(guān)[2]，也受焦慮癥狀影響[9]。BAIK等[10]的研究認(rèn)為焦慮可能比抑郁更能預(yù)測右側(cè)額葉皮質(zhì)活動增強(qiáng)。還有研究發(fā)現(xiàn)抑郁和焦慮癥狀的嚴(yán)重程度與右額葉皮質(zhì)活動增強(qiáng)有關(guān)[6]。出現(xiàn)不一致的結(jié)果可能與被試納入、排除標(biāo)準(zhǔn)不一致有關(guān)。本研究主要為抑郁癥患者，其焦慮癥狀未達(dá)到焦慮障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，焦慮程度較輕，因此本研究不能反映FAA與焦慮嚴(yán)重程度的關(guān)系。

本研究結(jié)果顯示F3/F4位置高FAA患者較低FAA患者經(jīng)艾司西酞普蘭治療有效人數(shù)更多，這表明左額葉皮質(zhì)活動相對增強(qiáng)的患者經(jīng)艾司西酞普蘭治療效果較好。既往也有研究認(rèn)為左額葉皮質(zhì)活動相對增強(qiáng)的患者服藥后抑郁癥狀緩解的可能性更大，而右額葉皮質(zhì)活動相對增強(qiáng)與預(yù)后不良相關(guān)[2]；ARNS等[9]的研究發(fā)現(xiàn)高 FAA（左額葉皮質(zhì)活動相對增強(qiáng)）抑郁癥患者對艾司西酞普蘭或舍曲林的治療反應(yīng)好。本研究結(jié)果與這些研究結(jié)果相一致。

本研究相關(guān)性分析結(jié)果顯示F3/F4位置FAA與HAMD差值、HAMA差值、CGI差值呈正相關(guān)，表明左額葉皮質(zhì)活動相對增強(qiáng)與治療反應(yīng)良好有關(guān)，而左額葉皮質(zhì)活動相對減弱與治療效果不佳有關(guān)。這可以用“接近-回避”模型解釋，左額葉皮質(zhì)活動與積極的情感或以接近為主的行為模式相關(guān)，而右額葉皮質(zhì)活動與回避相關(guān)的行為模式有關(guān)，右額葉皮質(zhì)活動增強(qiáng)會導(dǎo)致負(fù)面的影響或回避行為[11]。相反，左額葉皮質(zhì)活動增強(qiáng)的患者，其主動性傾向可能有助于其積極參與周圍支持網(wǎng)絡(luò)和接受醫(yī)生給出的治療建議[2]，因此左額葉皮質(zhì)活動相對增強(qiáng)的患者治療效果好。

綜上所述，F(xiàn)3/F4位置低、高FAA組抑郁癥患者經(jīng)艾司西酞普蘭治療后效果不同，提示相對左額葉皮質(zhì)活動增強(qiáng)的抑郁癥患者使用艾司西酞普蘭治療效果較好。本研究仍存在不足之處：①本研究樣本量相對較小，增大樣本量將使結(jié)果更具說服力；②本研究只選擇了一種SSRI類抗抑郁藥物，F(xiàn)AA與其他抗抑郁藥物關(guān)系有待進(jìn)一步研究；③本研究僅限于皮質(zhì)水平腦電活動與抗抑郁藥物療效關(guān)系，未來可探索腦電FAA、抗抑郁藥物與深層次解剖部位神經(jīng)生化之間的關(guān)系。