rhGH治療特發性矮身材患兒的療效及對IGF-1水平的影響

劉鴻麗，張 晶，李風俠

(西北婦女兒童醫院兒內科，陜西 西安 710061)

特發性矮身材(idiopathic short stature，ISS)是兒童時期身材矮小的常見類型，其外觀身材勻稱，自幼較同性別正常同齡兒矮、年生長速率減慢[1]，生長激素激發試驗峰值≥10μg/L，目前尚未見導致身材矮小的明確病因。近年來重組人生長激素(recombinant human growth hormone，rhGH)在ISS的治療中引發廣泛關注，其可有效促進機體骨骼肌肉生長、調節內分泌水平[2]。本研究觀察分析了基因rhGH治療ISS患兒的臨床效果，探討治療前后血清胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)水平的變化情況，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2017年1月至2019年12月在西北婦女兒童醫院就診并確診的4～10歲ISS患兒83例，根據治療情況分為對照組37例(僅采用營養支持治療)和治療組46例(在營養支持治療的基礎上使用rhGH治療)。對照組中，男21例，女16例，平均身高(107.02±9.36)cm，平均骨齡(bone age，BA)(6.02±1.34)歲，平均生長速率(growth velocity，GV)(4.13±1.17)cm/年；治療組中，男29例，女17例，平均身高(106.58±6.12)cm，平均BA(5.89±1.22)歲，平均GV(4.08±1.03)cm/年。

1.2納入標準

所有患兒均符合《兒科內分泌與代謝性疾病診療規范》中關于ISS的診斷標準。①身高低于同年齡、同性別、同種族正常兒童平均身高的2個標準差(2SD)或第3百分位數，出生時身長、體重處于同胎齡兒的正常范圍，BA落后于實際年齡；②兩種不同藥物激發試驗生長激素(growth hormone，GH)峰值均≥10μg/L，未發現明確導致身材矮小的病因；③患兒及家長的治療依從性良好，堅持治療隨訪至少12個月，臨床資料完整者。

1.3排除標準

①有明確病因的繼發性矮身材者，如營養性疾病、骨骼發育異常、垂體病變、染色體疾病等；②出生時是足月低體重兒或早產兒；③患有嚴重心功能不全、肝腎疾病及基因rhGH使用說明書中有明確禁忌癥者；④曾接受過GH治療的患兒。

1.4治療方法

1.4.1對照組的治療方法

采用營養支持治療，改善生活方式，制定合理飲食、運動方案，保證充足睡眠，堅持治療觀察12個月，監測對比患兒治療前后的身高變化、GV、BA及血清IGF-1水平。

1.4.2治療組的治療方法

在營養支持治療基礎上，依據患兒及家長的治療意愿，簽署治療知情同意書，聯合使用rhGH(國藥準字S20000001)治療，按0.15IU/kg，每日睡前半小時皮下注射1次，堅持治療隨訪12個月以上，監測身高變化、GV、BA及血清IGF-1水平，并依據rhGH治療規范要求，定期復查血糖、甲狀腺功能等指標。

1.5評價指標

對比分析兩組治療前后的身高變化、GV、BA及血清IGF-1等指標，并觀察rhGH治療后的不良反應。①采用同一兒童身高測量儀，由經過培訓的固定人員在相同時間點(上午8—9點)測量比對身高變化情況、評估GV；②由影像科專業人員拍攝左手腕關節X線片，由影像科醫師和專科醫生采用雙盲法獨立完成閱片，以同年齡同性別標準圖譜為主，采用(Greulich-Pyle，GP)圖譜法評估BA；③血清IGF-1的檢測采用化學發光法。

1.6統計學方法

2結果

2.1兩組患兒治療前后的GV和身高情況

治療前，兩組患兒的GV、身高比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性；治療12個月后，治療組患兒的GV、身高均顯著高于對照組，且兩組患兒的GV、身高均較治療前顯著升高，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患兒治療前后GV和身高的比較Table 1 Comparison of growth velocity and height between the two groups before and after

2.2兩組患兒治療前后的BA和血清IGF-1水平情況

治療前，兩組患兒的BA、血清IGF-1水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性；治療12個月后，兩組患兒的BA比較，差異無統計學意義(P>0.05)，而治療組的血清IGF-1水平顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療12個月后，兩組患兒的BA與治療前比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，而兩組患兒的血清IGF-1水平均顯著高于治療前，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒治療前后BA和血清IGF-1水平的比較Table 2 Comparison of bone age and IGF-1 levels between the two groups before and after

2.3藥物不良反應情況

在接受rhGH治療的患兒中，有3例出現游離甲狀腺激素(free thyroxine，FT4)水平波動，由正常均值降至正常低限，2～3個月后自行恢復正常，故未予補充替代治療。其他未見不良反應，總體安全性良好。

3討論

3.1血清IGF-1水平對ISS的臨床意義

ISS占兒童身材矮小癥的60%左右，機體GH在正常水平，無潛在病理狀態，不伴有全身性的、營養性的、染色體的、內分泌遺傳代謝等疾病[4]。近年來，我國ISS患兒數量逐年上升，相關統計表明，男性患有該疾病的概率為4.9%，女性為4.3%[5]，除身高發育落后外，其還會影響患兒的認知及自尊心，引發兒童出現自信心不足、社會交往退縮等問題。ISS的病因尚不完全明確，未合并潛在病理狀態，考慮可能是一種多基因疾病[6]，存在GH分泌量減少、GH分子異常及GH啟動子功能障礙、SHOX基因缺陷等。現代醫學表明，下丘腦-生長激素-IGF-1軸對促進GH分泌至關重要，在胎兒期到青春期的發育中發揮著重要的調控作用[7]。此外，有研究也已證實GH/IGF-1軸的功能紊亂、相關基因異常也將導致生長發育障礙[8]。臨床觀察發現，ISS患兒體內的血清IGF-1水平低于正常范圍，其生長動力減弱，從而出現GV減慢、身材矮小；IGF-1是胰島素樣生長因子(IGFs)中促進兒童生長的主要因子，其合成取決于GH，垂體前葉分泌的GH刺激肝細胞釋放IGFs，并以內分泌方式作用于靶細胞，促進骨骺板軟骨細胞的分化和增殖，介導GH促進骨骺板的生長效應[9]，而IGF-1對垂體GH的分泌也具有負反饋調節作用。因此GH是調節外周血IGF-1水平的主要因素，血清IGF-1水平也隨GH的分泌狀態而發生變化。患兒體內IGF-1的不足，為rhGH治療ISS提供了理論基礎。

3.2 rhGH治療ISS患兒的效果評價及安全性分析

本研究治療隨訪了83例ISS患兒，治療組和對照組患兒治療前身高均在相應年齡平均身高的-2SD或第3百分位數以下，其中對照組37例患兒，采用營養支持等治療隨訪1年，其身高、GV、血清IGF-1水平均較治療前有所改善，與兒童生長發育期身高的自然增長、營養強化及生活方式的改善等有關，但對于矮身材兒童身高的追趕作用有限，仍明顯落后于正常同齡兒。治療組46例ISS患兒在營養支持基礎上聯合rhGH治療，治療后的身高、GV及血清IGF-1水平均得到明顯提高，尤其是GV，由治療前的(4.08±1.03)cm/年增加至治療后的(9.85±1.72)cm/年，身高及血清IGF-1水平已接近或達到同性別同年齡正常兒童的平均水平，而BA變化差異無統計學意義，原因在于GH是腦垂體前葉分泌的肽類，并不會影響患兒骨成熟的正常發育，不會導致患兒的生長發育進程異常提前[10]。

本研究顯示，對ISS患兒應用rhGH治療能顯著改善其GV，明顯提高患兒體內血清IGF-1水平，更好地促進身高增長。機理在于IGF-1可提高機體能量代謝水平并作用于GH，促進骨骼肌肉生長，從而提高GV[11]。Sundstr?m等[12]動物實驗也證實了機體正常生長期血液中必需保證一定水平的IGF-1，在小鼠生長激素受體(growth hormone receptor，GHR)失活性突變時，外源性增加血中IGF-1水平可顯著改善線性骨生長。在臨床治療中，血清IGF-1水平變化也可被作為ISS患兒的效果評價指標及rhGH治療劑量調整的參考指標[13]。本研究接受rhGH治療后的總體安全性良好，除個別患兒甲狀腺激素水平有小范圍波動外，未發現其他不良反應，長期應用的有效性及安全性尚待進一步觀察研究。

3.3 rhGH在臨床中的應用前景

有研究顯示，rhGH作為一種新型ISS治療的藥物，在提高血清IGF-1水平、改善GV的同時，還能夠加速蛋白質合成，使骨體積、骨礦物密度及骨礦物含量得到顯著提高，能夠促進長骨進行生長[14]。國外研究也證實rhGH對骨骼發育的促進作用主要是通過IGF-1介導的，在rhGH刺激下啟動合成[15]。另有研究發現，GH還廣泛存在于下丘腦、小腦、海馬體及大腦皮層等部位，參與大腦神經系統結構的發育、增殖與分化、神經保護與神經重生等[16]。此外，IGF-1可穿透血腦屏障，從而影響到認知功能[17]。ISS患兒在應用rhGH治療后，在身高明顯改善的同時血清IGF-1水平相應提高，其記憶功能、專注力、疲勞感、睡眠障礙、幸福感等均有所改善。相信未來，基因rhGH在臨床中的應用會更加廣泛。