孕期維生素D缺乏與母兒糖代謝及性腺發育的研究進展

楊煒博，李 力

(1.重慶北部寬仁醫院，重慶 400014；2.陸軍特色醫療中心(大坪醫院)，重慶 400042)

維生素D是一種類固醇，也被認為是一種重要的前激素，主要有兩種生理形態：維生素D2和膽鈣化醇維生素D3[1-2]。這兩種形式的側鏈結構不同，其中維生素D2主要來源于植物，維生素D3主要由7-脫氫膽固醇在皮膚暴露于陽光下合成[3]。皮膚中產生的維生素D3和小腸吸收的膽固醇被轉運到肝臟，與維生素D結合蛋白結合后，由P450酶類(如CYP2R1和CYP27A1)羥化形成25(OH)D3，這是維生素D3活化的第一階段。隨后，25(OH)D3從肝臟運輸到腎臟通過關鍵酶1α-羥化酶(CYP27B1)羥基化而完全活化，形成1α-25(OH)2D3，其活性受多種因素的影響，包括鈣濃度、甲狀旁腺激素、成纖維細胞生長因子23(FGF-23)及自身負反饋調節[4]。

胎兒血清中的維生素D約70%來自于母親[5]。孕母血清中25(OH)D3水平穩定、半衰期長，容易透過胎盤，并在胎兒腎臟中被激活為1α-25(OH)2D3，1α-25(OH)2D3通過維生素D受體的介導，調整和啟動基因表達，成為胎兒發育的驅動力[6]，它也是新生兒維生素D儲備的主要來源。故孕期缺乏維生素D，不但可導致胎兒宮內發育及器官成熟障礙，而且對于孕婦、新生兒的健康也會造成威脅。

1維生素D缺乏的現狀

孕婦、有色人種、肥胖及不直接暴露在陽光下的兒童和成人維生素D缺乏和不足的風險特別高；孕期維生素D缺乏有增加子癇前期、剖宮產率，以及后代喘息和齲齒的風險[7-8]。多數孕婦，特別是中國、印度、中東、中南美洲和非洲的孕婦在產前沒有服用維生素D，少數孕婦服用劑量為每天400～600IU。然而，有研究發現，即使每天服用600IU的維生素D仍然不足以維持血清25(OH)D達到20ng/mL以上，這就解釋了即使在孕期服用維生素D，也可能在整個孕期缺乏維生素D的原因，某些國家孕婦維生素D缺乏率甚至高達100%[9]。印度的一項研究發現，孕28周時，25(OH)D水平正常的孕婦服用標準劑量(500IU/d)維生素D后，有44%的孕婦在足月分娩時出現維生素D缺乏癥。服用4 000IU/d和60 000IU/w劑量的維生素D可使維生素D缺乏的孕婦體內的25(OH)D水平顯著升高[10]。有研究發現，在妊娠10～18周內，補充維生素D并未降低子癇前期的發病率；在試驗過程中和孕晚期維生素D水平為30ng/mL以上的患者與子癇前期的發病風險較低相關[11]。但Ali等[12]進行的一項隨機對照研究中，將孕早期維生素D缺乏者分為兩組，分別每日補充400IU及4 000IU維生素D，均可降低發生子癇前期的風險，且存在劑量依賴(8.6% vs.1.2%；P<0.05)。

據估計，全世界約30%的兒童和60%的成人存在維生素D缺乏和不足[13]。即使在日照充足的澳大利亞也有31%(22%男性和39%女性)的成年人血液中25(OH)D<20ng/mL，73%的人25(OH)D<30ng/mL。因此，重視維生素D的補充、日光照射、孕期的合理營養，對于降低孕期母親并發癥、改善母兒妊娠結局、減少新生兒疾病利大于弊。基于維生素D與骨健康的關系，美國內分泌協會在2011年將維生素D缺乏、不足和充足分別定義為25(OH)D<20ng/mL和25(OH)D在20～<30ng/mL及25(OH)D≥30ng/mL，而<10ng/mL為嚴重缺乏，我國也沿用這一標準。

2維生素D缺乏對糖代謝的影響

孕期婦女25(OH)D水平低者，可增加妊娠期糖尿病、小于胎齡兒(small for gestational age，SGA)和低出生體重兒發生的風險，且與剖宮產無關。研究表明，維生素D缺乏使患者疼痛性糖尿病神經病變(painful diabetic neuropathy，PDN)發生的風險增加9.8倍，而維生素D不足患PDN的風險增加4.4倍。與無痛性糖尿病神經病變患者相比，PDN患者表現出更多的糖尿病性神經病變癥狀[14]。此外，蘇格蘭的一項研究發現，每天補充1 600IU維生素D，幾乎所有孕婦均能達到了維生素D的目標血清濃度(≥50nmol/L)，研究發現維生素D缺乏僅對孕35～37周孕婦的空腹血糖有較小的影響，未觀察到對孕婦其他方面(胰島素抵抗及體重變化)有顯著影響[15]。超重/肥胖女性孕期補充維生素D預防妊娠期糖尿病的潛力似乎是有限的。

美國婦產科醫師協會將新生兒呼吸急促不規則、出汗、煩躁、臉色蒼白癥狀等和/或血糖水平低于2.6mmol/L定義為新生兒低血糖。新生兒低血糖的原因包括：早產、宮內生長受限、圍產期缺氧/缺血和妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)控制不良及其他產婦危險因素等。當新生兒代謝適應能力受損時，可能出現葡萄糖和酮體生成受損[16]。對這些嬰兒，需進行低血糖預防及管理，以減少傷害的風險。有隊列研究顯示，新生兒維生素D缺乏癥在新生兒重癥監護室(neonatal intensive care unit，NICU)的住院率較高(32% vs. 19%，P=0.048)，新生兒低血糖在NICU的住院率高于對照組，高達4.25倍(15.3% vs.3.6%，P=0.008)、SGA的發生率接近3倍(17.3% vs. 5.9%，P=0.017)，需要在NICU住院的低血糖患兒的相對風險(RR)為3.63(95%CI：1.09～12.11)、SGA為4.32(95%CI：1.75～10.66)；在GDM孕婦隊列中，維生素D缺乏與SGA、新生兒低血糖等不良新生兒結局的發生率顯著增加相關[17]。來自瑞典的回顧性研究(通過對三姐妹所生9個孩子的醫學和臨床資料，孕期、產后鈣水平及基因進行分析)發現，其中2個姐妹在CYP24A1基因中有c1186C.T和c443T.C兩個雜合子變異，第3個姐妹存在c1186C.T變異。CYP24A1中的復合雜合子變異可引起非常高的母體鈣水平，使妊娠期高血壓惡化，亦可導致新生兒高胰島素血癥和低血糖，必須立即采取治療措施。研究建議，在孕期臨床隨訪和遺傳咨詢中，應增加攜帶純合子和聯合雜合子變異的CYP24A1基因檢查[18]。目前維生素D對于新生兒血糖的調節機制尚不明確，近期全球研究極少，尚需大樣本隨機對照研究來進一步闡明孕期維生素D缺乏與新生兒低血糖結局的關系。

3維生素D缺乏與性腺發育

維生素D水平低下會影響兩性正常生殖過程[19]。維生素D與性腺發育相關源于性腺器官中存在維生素D受體(Vitamin D receptor，VDR)和維生素D代謝酶(CYP2R1、CYP27B1和CYP24A1)[20]。若維生素D缺乏，則其芳香化酶存在異常，可導致性腺發育異常。

對于男性，也有研究表明1α-25(OH)2D3除了上述直接的性腺作用外，還對骨特異性蛋白起到有效調節作用，包括骨鈣素和FGF23，可間接調節睪丸功能[21]。一項通過對大鼠飲用水加入醋酸鉛(1 000mg/L)和/或肌注維生素D(1 000IU/kg，3天/周)治療4周的動物模型進行研究發現[22]，鉛毒性顯著降低了其血清維生素D和鈣，導致實質性的腎和睪丸損傷，維生素D代謝酶、VDR和結合蛋白的表達顯著改變。血鉛還顯著促進了器官內的脂質過氧化和促炎細胞因子白介素(IL)-4和腫瘤壞死因子α升高，降低了幾種抗氧化標志物(谷胱甘肽、谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶)和抗炎細胞因子(IL-10)。該研究首次提出了25(OH)D通過抗炎和抗氧化途徑對鉛誘導的腎臟和睪丸損傷具有潛在的保護作用。Rune等[23]研究發現，維生素D缺乏的年輕男性睪酮/雌二醇比值較低，人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)刺激的血清睪酮升高在維生素D缺乏的男性中有所減弱。在人睪丸培養模型中，25(OH)D3對睪酮和脫氫表雄酮產生的刺激作用證實了上述直接刺激作用。維生素D對雄激素的產生有促進作用，這對維生素D缺乏的年輕男性可能具有重要的臨床意義。然而，2009年的一項研究表明[24]，盡管觀察到睪丸支持細胞上的Abca1基因表達的改變，但維生素D治療并未對睪丸損傷有足夠的組織學改善。

對于女性，維生素D缺乏會影響中樞神經內分泌軸。Liu等[25]納入6個研究，包括3 106例中樞性性早熟女童及8 296例健康兒童進行薈萃分析發現，VDR是可通過下丘腦-垂體-性腺軸表達。性早熟很可能與維生素D缺乏有關，對中樞性性早熟患者補充維生素D可以改善其營養狀況，預防疾病。但是，所需的維生素D劑量是不確定的，所以在服用維生素D補充劑時需謹慎。Zhao等[26]研究表明，維生素D缺乏可能與中樞性性早熟風險相關，其首次提出中樞性性早熟的風險閾值為維生素D<31.8ng/mL。

綜上所述，孕期維生素D缺乏與孕婦和新生兒的糖代謝及性腺發育可能相關，孕期補充適當劑量的維生素D可能改善后代的營養狀態、調節性腺發育及內分泌激素水平。但可惜的是，目前對孕期補充維生素D的時機、劑量及方式，維生素D及其合成代謝通路基因單核苷酸多態性，以及新生兒(特別是早產兒及SGA的生長發育、生長激素軸、脂代謝、追趕生長、性腺軸等遠期的影響缺乏大樣本研究；我國尚無特殊狀態(如輔助生殖技術受孕、妊娠期甲減、妊娠期糖尿病等)維生素D缺乏孕婦孕期維生素D補充方案的指南推薦；此外，目前尚無關于孕婦維生素D補充對新生兒潛在副作用的研究。這些都需要未來設計良好的、較長周期的大樣本研究來追蹤維生素D補充后對母親及其后代健康狀況的影響，更好地促進孕產婦宮內環境與新生兒的健康。