QuantusFLM對胎肺成熟度預測的可能性研究

李 望，蔣 蕾，張 堅，劉偉娜，李路明,高金霞

(河北省石家莊市婦幼保健院產(chǎn)科，河北 石家莊 050051)

胎肺不成熟目前仍然是早產(chǎn)兒發(fā)病和死亡的最常見原因[1-2]。孕周雖然是肺部成熟的最佳預測指標，但呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)的發(fā)生不僅限于早產(chǎn)兒[3]。早產(chǎn)(妊娠30～36周)和早期足月產(chǎn)(妊娠37～38+6周)新生兒的呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生率比妊娠39周或以后的新生兒高得多[4]。識別胎兒肺部不成熟或發(fā)育不全對引起出生后呼吸系統(tǒng)疾病的風險非常重要。目前臨床上對于<35周在7 d內(nèi)有早產(chǎn)風險的孕婦常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素促進胎發(fā)育肺成熟治療[5]。繼續(xù)妊娠或延遲分娩取決于能否正確評估胎兒肺成熟度和胎兒是否存在肺部發(fā)育不全。目前最常用的方法是通過羊膜腔穿刺術檢測羊水成分，評估板狀細胞計數(shù)卵磷脂-鞘磷脂的比例及是否存在磷脂酰甘油，間接評估胎肺成熟度。盡管與妊娠中期羊膜腔穿刺術相比風險較低，但已報道了胎兒損傷、早產(chǎn)、胎盤早剝、產(chǎn)后敗血癥、胎兒心率異常和胎兒-母體出血等并發(fā)癥[6]，陽性預測性能有限，加上侵入性手術的風險，限制了使用[7]。非侵入性超聲方法預測胎肺成熟度具有重要的臨床應用價值，目前可以使用計算機軟件分析胎兒肺部超聲圖像，有灰階測量[8]、肺組織運動[9]、胎兒肺與胎盤或肝組織圖像特征之間的關系[10]，還有些研究依賴于與胎兒肺成熟度的間接關聯(lián)，包括胎盤分級、骨化中心的測量和超聲測量胎兒主肺動脈血流搏動指數(shù)和阻力指數(shù)[11-13]。有學者提出了對胎兒肺進行定量超聲紋理分析作為預測胎兒肺成熟度、胎兒肺發(fā)育不全和新生兒呼吸系統(tǒng)疾病的一種有研究前景的無創(chuàng)方法[14]。此技術使用標準的胎兒肺圖像，由超聲醫(yī)師在常規(guī)超聲檢查中進行，應用肺部組織特征的定量處理方法從這些圖像中提取臨床所需信息。QuantusFLM是一種定制開發(fā)的軟件，可以從醫(yī)學圖像中提取信息并量化人眼不可見的組織變化，預測臨床事件。該方法可以在隨機場所用來估計紋理特征，結合圖像紋理和計算機算法預測臨床信息，但截止目前，此種新的分析法預測新生兒呼吸系統(tǒng)疾病風險的可行性仍在探討中。紋理分析可應用于胎兒肺部超聲圖像，并與胎齡[14]和羊水的胎兒肺成熟度測試的結果相關聯(lián)。本研究旨在探討QuantusFLM預測新生兒呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)生的臨床可行性。報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年12月—2019年5月于我院常規(guī)產(chǎn)檢的孕周30～38+6周的單胎孕婦321例。納入標準：①孕周根據(jù)末次月經(jīng)以及孕3個月內(nèi)的超聲測量的頭臀徑核實孕周30～38+6周；②在分娩前48 h內(nèi)進行胎兒肺部圖像采集。排除標準：①多胎妊娠；②胎兒有結構或染色體異常；③新生兒敗血癥。18例(4%)因測量肺圖不合格而排除，177例(41%)因未在48 h內(nèi)分娩而排除。留下144例孕婦的肺圖用于分析。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理審查委員會(ID202024)批準通過，所有受試者在參加試驗前簽署知情同意書。

1.2胎兒肺部圖像采集 使用超聲完成胎兒經(jīng)胸標準四腔心橫切面圖像采集，頻率范圍3～7.5 MHz。設備設置的調(diào)整由超聲科醫(yī)生決定，根據(jù)臨床標準以獲得最佳圖像質(zhì)量。圖像以原始的醫(yī)學數(shù)字成像和通信格式進行數(shù)字收集，在每個胎兒肺部圖像中，從出現(xiàn)最能代表整體肺組織且陰影最少的區(qū)域4個心室水平中選擇一個感興趣的區(qū)域。對所有肺部圖像確定基于動態(tài)范圍計算的超聲組織異質(zhì)性(異質(zhì)性指數(shù))。在進行紋理分析之前，從所有提取的超聲圖像中刪除受保護的健康信息。使用QuantusFLM軟件從手動描繪的肺部提取紋理特征。

1.3觀察指標

1.3.1孕婦及新生兒一般情況 孕婦情況：年齡(32.7±5.7)歲；初產(chǎn)婦59例；早產(chǎn)孕婦20例；未足月胎膜早破6例；子癇前期4例；胎兒生長受限1例；糖尿病27例；產(chǎn)前出血3例；促肺成熟治療17例。新生兒情況：分娩時孕周(35.7±3.1)周；陰道分娩37例；陰道助產(chǎn)2例，擇期剖宮產(chǎn)97例，急癥剖宮產(chǎn)8例；出生體重(2 513±748) g；女嬰61例；NRDS 5例；進入新生兒重癥監(jiān)護室(neonatal intensive care unit，NICU)18例。144例在48 h內(nèi)分娩的新生兒發(fā)生NRDS 5例。

1.3.2評估QuantusFLM 預測NRDS的性能 追蹤孕婦分娩時間，對48 h內(nèi)分娩的144例追蹤新生兒結局，分析QuantusFLM預測NRDS的陽性預測率、陰性預測率、準確率。基于已有研究，制定NRDS風險基線值(<33周為46.2%，33～33+6周為22.0%，34～34+6周為17.7%，35～35+6周為11.4%，36～36+6周為6.1%，37～37+6周為4.0%，38～38+6周為2.4%)[1]，并與通過QuantusFLM評估的風險值比較，將后者高于前者定義為高風險。比較檢驗不同孕周與QuantusFLM評估風險值的相關性。

1.4統(tǒng)計學方法 應用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)。陰性預測率=真陰性/(真陰性+假陰性)×100%；陽性預測率=真陽性/(真陽性+假陽性)×100%;敏感度=真陽性/(真陽性+假陰性)×100%;特異度=真陰性/(真陰性+假陽性)×100%；正似然比=敏感度/1-特異度,此值越大表明診斷方法越好;負似然比=1-敏感度/特異度,此值越小診斷方法越好;精度=(真陽性+真陰性)/(真陰性+假陰性+真陽性+假陽性)×100%。

2 結 果

2.1QuantusFLM軟件預測新生兒NRDS 為了驗證QuantusFLM軟件的預測效果，列出了使用QuantusFLM軟件預測后48 h內(nèi)分娩的臨床上診斷為NRDS新生兒數(shù)和QuantusFLM 預測的NRDS高風險新生兒數(shù)。QuantusFLM 預測NRDS高風險7例，提示陽性預測率為50.00%(7/14)，陰性預測率為96.48%(137/142)，精度為92.31%(144/156)。其中提示低風險者發(fā)生NRDS5例。其中<37周預測為低風險的3例孕婦應用了促肺成熟藥物。>37周的2例孕婦沒有使用促肺成熟藥物，其中1例為妊娠期糖尿病，見表1。

表1 QuantusFLM軟件預測新生兒NRDS (例數(shù))

表1 (續(xù))

2.2QuantusFLM風險值區(qū)段分布 為了比較QuantusFLM測量值與已有研究的基線值，列出了321例孕婦不同孕周QuantusFLM測量的數(shù)值和已有研究的基線值，表明風險QuantusFLM測量值區(qū)段劃分與基線值基本符合。n1為低于基線值例數(shù)，n2為高于基線值例數(shù)，見表2。

表2 QuantusFLM風險值區(qū)段分布

3 討 論

新生兒呼吸系統(tǒng)疾病(neonatal respiratory morbidity，NRM)包括NRDS是早產(chǎn)兒甚至早期足月兒(<39周)最常見的并發(fā)癥。患兒多在生后4～12 h內(nèi)出現(xiàn)呼吸功能障礙，表現(xiàn)為進行性呼吸困難、發(fā)紺及吸氣三凹征等，嚴重者可進一步發(fā)生呼吸功能衰竭，如不能及時糾正機體缺氧狀況，導致部分腦組織壞死，造成不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)損傷甚至引發(fā)死亡[15],綜上所述，有效預防NRDS的發(fā)生至關重要。

美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會明確指出在早產(chǎn)發(fā)生前應用糖皮質(zhì)激素是最重要的治療方法，可預防新生兒NRDS，減少新生兒出現(xiàn)嚴重顱內(nèi)出血、不可逆性神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥、嚴重視網(wǎng)膜病變甚至死亡的概率[16]。但多療程、大劑量使用糖皮質(zhì)激素會導致新生兒出生體重、身長和頭圍減小，增加成年后患心血管系統(tǒng)疾病和代謝性疾病的風險，對母體來說會升高血糖，增加感染概率，所以目前對使用糖皮質(zhì)激素的孕齡、劑量、療程等方面仍舊存有爭議[17]。需要一種能有效預測胎肺的成熟度，針對性使用糖皮質(zhì)激素，減少濫用。肺部囊性發(fā)展階段始于24周，肺泡上皮逐漸變薄，最終形成囊腫并開始生產(chǎn)表面活性劑。肺發(fā)育到肺泡期的過渡沒有明確定義。早在妊娠29周時就可以看到肺泡，并且在這段時間和足月之間，肺體積增加了4倍。這個過程通常在妊娠36～38周時加速并持續(xù)到嬰兒期[18]。發(fā)生肺泡形成和分隔，允許擴大氣隙。據(jù)推測，這個過程就是正在檢測的胎兒肺部結構變化[19]。本研究評估了用于新生兒呼吸系統(tǒng)疾病預測的現(xiàn)有商業(yè)軟件的改進版本，該軟件現(xiàn)在包括胎兒肺的自動描繪和深度學習超聲圖像處理技術。結果表明，胎兒肺的自動描繪與手動描繪一樣可靠，其優(yōu)點是可重復性更高。該軟件的預測性能改善了先前報道的相同技術的結果。最后，結果表明，僅基于胎齡，計算機輔助方法可顯著改善NRDS的預測，從而預測新生兒呼吸道疾病的發(fā)病率[20-22]。

本研究具有優(yōu)勢和局限性。優(yōu)勢是使用標準的胎兒肺部影像來獲得其他臨床相關信息，并且不需要專門的非標準超聲檢查程序。局限性是因研究受樣本量限制，對于QuantusFLM 預測新生兒NRDS的可行性的評估未能得出預期結論。另外，本研究出現(xiàn)了5例假陰性和7例假陽性病例，考慮可能原因如下：①因為預測高風險，臨床上應用了糖皮質(zhì)激素治療，高風險的新生兒均未發(fā)生NRDS；②本研究基線值來源于西方統(tǒng)計結果，因此其可適用性存疑；③可能因超聲醫(yī)師培訓不足，致使超聲圖像的采集存在一定問題；④不除外此技術本身存在不足。本研究是使用間接方法來評估肺成熟度。新生兒呼吸系統(tǒng)疾病并非唯一由胎兒肺成熟狀態(tài)決定，在新生兒敗血癥，畸形可能影響肺功能或產(chǎn)時宮內(nèi)缺氧缺血的情況下，子宮內(nèi)肺成熟正常的新生兒可能會出現(xiàn)呼吸功能障礙。沒有單獨分析諸如胎兒生長受限，多胎妊娠，糖尿病或胎膜早破等特殊情況。QuantusFLM 性能的差異無法排除，需要進一步研究。QuantusFLM改善了新生兒呼吸系統(tǒng)疾病的預測，簡化了臨床使用。將這種技術應用于臨床實踐，可選擇具有患新生兒呼吸系統(tǒng)疾病高風險的患者，針對性使用產(chǎn)前皮質(zhì)類固醇和產(chǎn)后表面活性劑等干預措施，強烈支持在臨床中使用此項非侵入性技術預測新生兒呼吸系統(tǒng)疾病，但仍需要進一步以多中心方式對該技術進行評估。

最后，研究該軟件在類固醇給藥后是否可用于檢測胎兒肺部變化情況。如果可以假定類固醇給藥后胎兒肺部成熟度的變化是逐漸發(fā)生的，那么有可能認為肺紋理參數(shù)的變化可能要等到特定閾值才能檢測到，而且目前還需要繼續(xù)研究類固醇給藥合適的時間間隔。