治療新型冠狀病毒肺炎推薦中成藥質量控制相關的天然產物標準樣品研制情況

賀天雨 陳 亮 蘭 韜 王 尉* 趙新穎,*

(1.北京市理化分析測試中心，全國標準樣品技術委員會天然產物標準樣品專業工作組，北京 100094；2. 北京電子科技職業學院，北京 100176；3. 中國標準化研究院，北京 100191)

1 前言

新型冠狀病毒迅速肆虐橫掃全球，傳染性強，人類歷史上前所未見。該病毒引發的肺炎(COVID-19)臨床表現為發熱、乏力、干咳、鼻塞，嚴重者快速轉為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙。我國在新型冠狀病毒的防控和治療方面做出了巨大的貢獻，尤其是中醫和中藥發揮了重要作用。該病屬于中醫的“疫”病范疇，我國在抗擊“疫”病方面歷史悠久，藥材來源廣泛，治療效果明顯，尤其是在緩解臨床癥狀、提高治愈率、減少后遺癥方面具有突出的優勢。我國國家衛生健康委員會共發布了七版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(實行)》(簡稱：治療方案)。從2020年1月22日發布的第三版治療方案開始，后續的治療方案都單獨給出了中醫治療的臨床表現、治法、推薦處方和基本方藥。據統計，第三、四、五、六、七版的治療方案中，共計推薦處方和基本方藥22個，推薦中口服中成藥11種，推薦注射類中成藥7種[1-14]。

《中國人民共和國藥典》(簡稱：《藥典》)中，對藥材和飲片、單味制劑和成方制劑都有對應的鑒別和含量測定的依據和要求。其中，含量測定中詳細的規定了內容、檢測方法、對照品、操作步驟和判定依據。因此，對照品作為定量測定的實物標準，對藥材和飲片、方劑和制劑的質量控制尤為重要。天然產物對照品的來源雖然廣泛，但是存在良莠不齊、無法溯源等缺點。天然產物標準樣品具有均勻性和穩定性好、可溯源的優勢，但是天然產物成分復雜、單體化合物含量低、結構復雜等因素，導致了天然產物標準樣品研制的難度遠遠高于對照品。實際上，我國天然產物標準樣品研制工作起步較晚。據全國標準樣品技術委員會天然產物標準樣品專業工作組秘書處統計，截至到2019年底，天然產物標準樣品研復制計劃共計立項255項。其中，植物性來源(包括中草藥來源)的天然產物化合物182種，具有抗病毒活性的單體化合物約占20%左右，遠遠不能滿足日常的使用需求。

本文以2020年4月9日頒布的第十一版《藥典(2020版)》和國家食品藥品監督管理局國家藥品標準為依據，圍繞抗新型冠狀病毒感染的肺炎治療方案中推薦的處方和基本方藥、口服中成藥和注射類中成藥質量控制中涉及的天然產物標準樣品進行梳理總結。針對進一步滿足日常科研檢測需求，提高天然產物標準樣品覆蓋比例等進行分析。

2 推薦中成藥質量控制中的天然產物標準樣品應用現狀

2. 1 推薦處方和基本方藥

第三、四、五、六、七版的治療方案中，共計推薦處方和基本方藥22個，涉及藥材和飲片百余種。本文以第六版治療方案中治療確認病例的排毒清肺湯為例進行介紹。該方源于中醫經典方劑組合，組成為麻黃、炙甘草、杏仁、生石膏(先煎)、桂枝、澤瀉、豬苓、白術、茯苓、柴胡、黃芩、姜半夏、生姜、紫菀、冬花、射干、細辛、山藥、枳實、陳皮和藿香，共計21味藥材。依據《藥典(2020版)》，其中16味藥材涉及含量測定，涉及天然產物對照品23種。其中，僅有黃芩和陳皮兩味藥材涉及的定量檢測所需的黃芩苷(GSB 11-2954-2012)和橙皮苷(GSB 11-2790-2011)有天然產物標準樣品；柴胡定量檢測所需要的柴胡皂苷a、柴胡皂苷d，以及炙甘草中的甘草酸銨天然產物標準樣品的研制計劃已經立項，尚未完成；其余18種對照品則沒有天然產物標準樣品，見表1。因此，已有和已立項的天然產物標準樣品的數量在所需對照品數量中的占比不足25%，遠遠不能滿足需求。

表1 排毒清肺湯處方中涉及的天然產物標準樣品情況

續表1

2.2 推薦中成藥

推薦中成藥主要包括口服和注射兩大類。其中，口服中成藥的質量控制主要依據《藥典》，注射類中成藥的質量控制主要依據國家食品藥品監督管理局國家藥品標準。

2.2.1口服類中成藥

第三、四、五、六、七版的治療方案中，共推薦口服中成藥11種。其中，10種口服中成藥被《藥典(2020版)》收錄，9種涉及定量測定，涉及15個定量檢測指標，厚樸酚、和厚樸酚、橙皮苷、連翹苷、黃芩苷、鹽酸麻黃堿、膽紅素、鹽酸小檗堿、丁香酚、龍腦和牛蒡苷11種對照品。其中，厚樸酚(GSB 11-2442-2008)、和厚樸酚(GSB 11-2443-2008)、橙皮苷(GSB 11-2790-2011)、黃芩苷(GSB 11-2954-2012)和牛蒡苷(GSB 11-2444-2008)有天然產物標準樣品；丁香酚天然產物標準樣品研制計劃已經立項(S2018071)，尚未完成；其余5種對照品沒有天然產物標準樣品，見表2。因此，已有和已立項的天然產物標準樣品的數量占所需對照品數量的53%，尚不能滿足需求。

表2 推薦中成藥中涉及的天然產物標準樣品情況

續表2

2.2.2注射類中成藥

第四、五、六、七版的治療方案中，共推薦中成藥注射劑7種。依據國家食品藥品監督管理局國家藥品標準，共涉及22個定量檢測指標，穿心蓮內酯、芍藥苷、苯甲酸、紅花黃色素A、人參皂苷Rg1(原紅參)、苯甲酰新烏頭堿、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1、五味子醇甲、綠原酸、新綠原酸、隱綠原酸、梔子苷、斷氧化馬錢子苷、黃芩苷、熊去氧膽酸和丙氨酸 17種對照品。其中，綠原酸(GSB 11-3240-2014)和黃芩苷(GSB 11-2954-2012)有天然產物標準樣品；人參皂苷Rg1(原紅參，S2015060)、人參皂苷Rg1(S2015060)、人參皂苷Re(S2015059)、人參皂苷Rb1(S2017065)、新綠原酸(3-O-咖啡酰基奎寧酸，S2016168)和隱綠原酸(4-O-咖啡酰基奎寧酸，S2016167)共6項天然產標準樣品研制計劃已經立項，尚未完成；其余11種對照品沒有天然產物標準樣品，見表3。因此，已有和已立項的天然產物標準樣品的數量約占所需對照品數量的50%，尚不能滿足需求。

表3 推薦中藥注射液涉及的天然產物標準樣品情況

續表3

3 結束語

在第三、四、五、六、七版的治療方案中多次強調了中成藥在新型冠狀病毒的預防和輕癥治療中的作用，多種治療方劑和中成藥制品得到了廣泛應用。目前，天然產物標準樣品能夠涵蓋單味制劑和成方制劑的主要質控指標約為50%，但對于基礎方劑中部分的中藥飲片的檢測需求還遠遠不能滿足。而《藥典(2020版)》第一部共計收載中藥2711種，對天然產物標準樣品的需求是十分巨大的，這也為我國的天然產物標準樣品研制工作指明了方向。