健脾化瘀方對脾虛血瘀型原發(fā)性肝癌患者AFP、CA19-9、CEA及KPS評分、QOL評分的影響

李建軍 張志明

[摘要] 目的 通過檢測健脾化瘀方治療后脾虛血瘀型原發(fā)性肝癌（PLC）患者甲胎蛋白（AFP）、糖類抗原19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）含量的變化及體力狀況（KPS）評分、生活質(zhì)量（QOL）評分的變化，研究健脾化瘀方對脾虛血瘀型PLC患者的作用。 方法 選取天水市中醫(yī)醫(yī)院2018年10月至2020年12月就診的脾虛血瘀型PLC患者80例，采用隨機對照的方法分為兩組，即治療組（n=40）、對照組（n=40），對照組給予欖香烯及化療藥行肝動脈栓塞術(shù)治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上給予口服健脾化瘀方聯(lián)合欖香烯及化療藥行肝動脈栓塞術(shù)治療1個月。觀察治療前后患者腫瘤標記物AFP、CA19-9、CEA的含量及KPS評分、QOL評分。 結(jié)果 兩組患者治療后AFP、CA19-9、CEA含量均低于本組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療組患者治療后KPS評分及QOL評分均高于本組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），對照組患者治療后QOL評分均高于本組治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療組患者治療后AFP、CA19-9、CEA含量均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），KPS評分及QOL評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 結(jié)論 健脾化瘀方可以降低脾虛血瘀型PLC患者AFP、CA19-9、CEA的含量，可以升高KPS評分及QOL評分，從而起到治療PLC的作用，并提高患者生活質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞] 原發(fā)性肝癌;健脾化瘀方;AFP;CA19-9;CEA;KPS;QOL

[中圖分類號] R735.7? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）35-0009-04

Effect of Jianpi Huayu Prescription on AFP， CA19-9， CEA， KPS and QOL scores in patients with primary liver cancer of spleen deficiency and blood stasis type

LI Jianjun1? ?ZHANG Zhiming2

1.Department of Oncology， Tianshui Hospital of Traditional Chinese Medicine in Gansu Province， Tianshui? ?741000， China; 2.Department of Oncology， Affiliated Hospital of Gansu University of Traditional Chinese Medicine， Lanzhou? ?730000， China

[Abstract] Objective To study the effect of Jianpi Huayu Prescription on patients with primary liver cancer （PLC） of spleen deficiency and blood stasis type by detecting the changes of alpha fetoprotein（AFP）， carbohydrate antigen 19-9 （CA19-9） and carcinoembryonic antigen （CEA）， as well as the changes of performance status （KPS） score and quality of life （QOL） score. Methods A total of 80 patients with PLC of the spleen deficiency and blood stasis type who were treated in Tianshui Hospital of Traditional Chinese Medicine from October 2018 to December 2020 were selected and divided into two groups by the randomized control method， namely the treatment group（n=40） and the control group（n=40）. The control group was treated with hepatic artery embolization using elemene and chemotherapy drugs， and the treatment group was treated with oral Jianpi Huayu Prescription combined with hepatic artery embolization using elemene and chemotherapy drugs for 1 month on the basis of the control group. The contents of AFP， CA19-9， CEA， and KPS score and QOL score of the patients were observed before and after treatment. Results After treatment， the AFP， CA19-9 and CEA contents of patients in the 2 groups were lower than before， and the differences were statistically significant（P<0.05）; the KPS scores and QOL scores of patients in the treatment group were higher than before， and the differences were statistically significant （P<0.05）; the QOL scores of patients in control group were higher than before， and the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， AFP， CA19-9 and CEA contents in the treatment group were lower than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）; the KPS score and QOL score were higher than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion Jianpi Huayu Prescription can reduce the contents of AFP， CA19-9 and CEA in PLC patients with spleen deficiency and blood stasis， and can increase the KPS score and QOL score， thus playing a role in treating PLC and improving the quality of life of patients.

[Key words] Primary liver cancer; Jianpi Huayu Prescription; AFP; CA19-9; CEA; KPS; QOL

原發(fā)性肝癌（Primary liver cancer，PLC）是我國常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病隱匿，預后不佳，每年我國因肝癌死亡的人數(shù)約有11萬，約占全世界肝癌死亡人數(shù)的一半[1]?；趯LC患者中醫(yī)辨治規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘研究表明，脾虛血瘀型患者居多。天水市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科針對肝癌患者脾胃氣虛、氣滯血瘀的病機特點，以益氣健脾、活血化瘀為治療方法擬定健脾化瘀方治療PLC，通過對腫瘤內(nèi)科就診的屬脾虛血瘀型PLC患者給予健脾化瘀方治療，觀察治療前后患者腫瘤標記物甲胎蛋白（Alpha fetoprotein，AFP）、糖類抗原19-9（Carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）的含量及治療前后患者體力狀況（Karnofsky，KPS）評分及生活質(zhì)量（Quality of life，QOL）評分，評價健脾化瘀方療效，結(jié)果表明健脾化瘀方可以降低PLC患者腫瘤標記物含量，提高患者生活質(zhì)量，為健脾化瘀方臨床推廣應(yīng)用提供了試驗依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年10月至2020年12月于天水市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤內(nèi)科就診的PLC患者中篩選屬于脾虛血瘀證型患者80例，采用隨機對照的方法分為兩組。治療組40例，男29例，女11例;年齡30～69歲，平均（40.81±10.22）歲;病程1～3個月，平均（1.95±0.73）個月;肝癌Ⅲ期患者28例，Ⅳ期患者12例。對照組40例，男23例，女17例;年齡31～69歲，平均（40.96±11.02）歲;病程1～3個月，平均（1.81±0.96）個月;肝癌Ⅲ期患者30例，Ⅳ期患者10例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷及納入、排除標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準? 診斷標準及臨床分期參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》[2]制訂。結(jié)合臨床癥狀、影像學及病理學檢查確診。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準? 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[3]辨證為脾虛血瘀證。

1.2.3 納入標準? ①符合原發(fā)性肝癌診斷標準，確診為中晚期;②符合中醫(yī)脾虛血瘀的證型標準;③預計生存期在3個月以上;④患者未進行相關(guān)疾病治療;⑤愿意接受本研究治療，均簽署知情同意書;⑥本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會批準[4]。

1.2.4 排除標準? ①最近1個月內(nèi)接受過放療、介入、化療或手術(shù)治療者;②未完成方案規(guī)定觀察周期的受試者或受試者提出退出臨床試驗;③受試者依從性差，未按規(guī)定用藥;④受試者出現(xiàn)嚴重不良事件或嚴重不良反應(yīng)，不宜繼續(xù)進行試驗[5]。

1.3 方法

1.3.1 對照組? 應(yīng)用欖香烯及化療藥行肝動脈栓塞術(shù)[6]。給藥方法：將化療藥物奧沙利鉑（海南錦瑞有限公司，國藥準字H20143023）200 mg，5-氟尿嘧啶（哈藥集團三精制藥有限公司，國藥準字H23021689）1000 mg，多柔比星[輝瑞制藥（無錫）有限公司，國藥準字H2001 3334]50 mg經(jīng)股動脈緩慢推入腫瘤供血動脈后，再將欖香烯乳注射液（石藥集團，國藥準字H20110114）600 mg推入。

1.3.2 治療組? 在對照組治療基礎(chǔ)上予健脾化瘀方口服。健脾化瘀方藥物組成：黃芪、半枝蓮各30 g，黨參、山藥、茯苓、茵陳各15 g，丹參、地龍、柴胡、郁金、白術(shù)、莪術(shù)、甘草各10 g。每日1劑，以上藥物先用清水浸泡20 min，煎煮2次共取汁300 mL，早晚各服1次，連續(xù)治療4周。

1.4 觀察指標及評價標準

1.4.1 實驗室指標? 全部患者治療前后均清晨空腹采集外周血，采用Roche cobas e411全自動化學發(fā)光分析儀檢測腫瘤標志物甲胎蛋白（AFP）、糖類抗原19-9（CA19-9）和癌胚抗原（CEA）。AFP、CA19-9、CEA聯(lián)合檢測時其中1項陽性即視為三項聯(lián)合檢測為陽性。陽性判斷標準分別為AFP>20 μg/L，CA19-9>27 U/mL，CEA>4.7 ng/mL。

1.4.2 體力狀況（KPS）評分? 根據(jù)體力狀況評分標準，評定兩組患者治療前后KPS評分，并進行統(tǒng)計學分析。KPS評分范圍0～100分，>80分為生活能自理，<50分為生活需要他人幫助，50～80分為生活半自理[7]。

1.4.3 生活質(zhì)量QOL評分? 依據(jù)QOL評分標準，評定兩組患者治療前后QOL評分，并進行統(tǒng)計學分析。滿分為60分，<20分為生活質(zhì)量極差，21～30分為生活質(zhì)量較差，31～40分為生活質(zhì)量一般，41～50分為生活質(zhì)量較好，51～60分為生活質(zhì)量良好[8]。

1.5 統(tǒng)計學方法

本研究全部數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行處理，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后AFP、CA19-9、CEA含量比較

與本組治療前比較，兩組治療后AFP、CA19-9、CEA含量均明顯降低（P<0.05）;治療組治療后AFP、CA19-9、CEA含量均低于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后KPS評分比較

治療組治療后KPS評分升高（P<0.05），對照組治療前后KPS評分比較，差異無統(tǒng)計意義（P>0.05），治療組治療后KPS評分高于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后QOL評分比較

兩組治療后QOL評分均升高（P<0.05），治療組治療后QOL評分高于對照組（P<0.05）。見表3。

3 討論

原發(fā)性肝癌惡性度高，多易侵犯血管，繼而常形成肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移，造成肝癌治療不易成功，大多數(shù)患者因腫瘤轉(zhuǎn)移而失去手術(shù)等根治性治療機會，至今仍是我國乃至世界上最常見和預后最差的惡性腫瘤之一[9]。對于不能經(jīng)手術(shù)治療的肝癌患者，肝動脈栓塞術(shù)已成為常用治療方法。肝動脈栓塞術(shù)是經(jīng)皮股動脈穿刺，使用超選擇性插管，插至肝動脈支，然后注入栓塞劑，延緩肝癌生長，或避免破裂出血，使肝臟瘤體缺血、壞死或縮小，以緩解局部及全身癥狀等[10]。常用的化療藥物有氟尿嘧啶及其衍生物、鉑類藥物、蒽環(huán)類藥物等，但化療藥物副作用大，患者往往難于接受。欖香烯是提取于中藥姜科植物郁金中的有效抗癌成分，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于肝癌的治療。臨床研究表明[11]，在肝癌介入治療中，欖香烯介入與對照組化療藥介入治療比較，欖香烯在改善患者生活質(zhì)量、緩解臨床癥狀、增強免疫力及降低毒副作用等方面具有明顯優(yōu)勢;另外，欖香烯聯(lián)合化療藥介入與化療藥介入比較，表明欖香烯能協(xié)同化療藥，直接殺滅腫瘤細胞，抑制腫瘤生長，且其能增強患者免疫功能，減輕肝功能損傷，使療效更為顯著，起到減毒增效的作用。

《金匱要略》云：“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”，健脾化瘀法治療肝癌的理論基礎(chǔ)即源于此。肝病日久不僅可致脾虛，還可傳變于脾?！堆C論瘀血》說：“瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑之間，則結(jié)為癥瘕”，腫瘤發(fā)病與血行瘀滯密切相關(guān)，氣滯血瘀，阻于肝臟脈絡(luò)而成本病。臨床研究表明，使用健脾化瘀法中藥治療原發(fā)性肝癌，不僅能夠提高肝癌術(shù)后遠期生存率，且還可以改善肝臟功能[12]。通過健脾，可促進氣血化生，能夠協(xié)調(diào)肝的疏泄功能，能夠祛除濕疫之毒與血瘀之癥，以收扶正祛邪之功，控制患者病情，幫助患者逐步康復。體外實驗研究表明，健脾化瘀法組方的作用機制是通過抑制ras/MAPK信號通路上ERK、sos1及c-fos的表達，來抑制人肝癌細胞增殖，誘導肝癌細胞凋亡[13]。此外，健脾化瘀法組方的體外實驗表明，其可通過下調(diào)ICAM-1基因的表達，進而調(diào)節(jié)免疫功能，以治療腫瘤;或通過正向調(diào)節(jié)PTEN/ERK1信號途徑，通過上調(diào)裸鼠肝癌模型PTEN蛋白的表達，使腫瘤細胞凋亡，控制腫瘤細胞轉(zhuǎn)移，從而延長荷瘤動物的生存時間[14]。

肝癌早期以肝郁氣滯為主，肝氣不舒，氣機郁滯，氣為血之帥，氣機不利，則血行不暢，日久血瘀漸重;脾位中焦，為氣機升降之樞紐，氣血運行不暢，影響脾氣升清，日久致脾虛，脾虛又致氣血運行不暢加重，可見肝癌的發(fā)生與脾臟密切相關(guān)。近年有關(guān)肝癌證型研究表明，肝癌的兩大基本證型是“肝郁脾虛”和“氣滯血瘀”，由此可見，治療肝癌，不僅要“益氣健脾”，還要“化瘀消癥”，標本兼治[15]。我院健脾化瘀法組方包括黨參、山藥、白術(shù)、茯苓、黃芪、茵陳、半枝蓮、丹參、地龍、柴胡、郁金、莪術(shù)、甘草。黨參[16]味甘，性平，有補中益氣健脾，養(yǎng)血生津之功效，該健脾化瘀法組方選用黨參大補脾氣為君藥。山藥[17]甘溫，性平，健脾益氣，白術(shù)[18]苦甘，性溫，健脾益氣，燥濕利水，既健脾，又運脾，茯苓[19]甘淡性平，健脾滲濕，與白術(shù)、山藥健脾養(yǎng)胃共為臣藥。半枝蓮、丹參、地龍、郁金、莪術(shù)，具有行氣活血、化瘀止痛的功效，共為佐藥。柴胡可引藥入肝經(jīng)，甘草調(diào)和諸藥，共為使藥。該組方諸藥合用，共奏益氣健脾、活血化瘀之功效。

AFP是一種主要由胎兒肝細胞及卵黃囊合成的糖蛋白，屬白蛋白家族，甲胎蛋白具有運輸功能、雙向調(diào)節(jié)功能、免疫抑制功能等，甲胎蛋白與肝癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，當肝細胞發(fā)生癌變時，血清中AFP水平通常會升高，因一些細胞會產(chǎn)生AFP[20]，因此，AFP多被用于肝癌的輔助診斷。CA19-9以唾液黏蛋白形式存在于血清中，屬一種與腺癌高度相關(guān)的低聚糖抗原物質(zhì)，臨床檢測發(fā)現(xiàn)CA19-9在原發(fā)性肝癌中也有較高表達[21]。CEA是一種酸性糖蛋白，具有人類胚胎抗原的特性，作為細胞膜的結(jié)構(gòu)蛋白廣泛存在于癌癥細胞表面[22]。過去常將CEA作為早期診斷結(jié)腸癌和直腸癌的特異性標志物，后經(jīng)臨床實踐發(fā)現(xiàn)，CEA是一種廣譜腫瘤標志物，不能作為原發(fā)性肝癌的特異性指標，但在鑒別診斷及療效評估等方面有較高的臨床價值[23]。在臨床中，可共同檢測 AFP、CA19-9、CEA，為肝癌的早期診斷和早期治療提供有力的依據(jù)。

本研究摒棄傳統(tǒng)的以實體瘤大小、治愈率、生存期為指標來評價腫瘤治療療效，而是從肝癌患者體能狀況及腫瘤患者生活質(zhì)量兩方面進行統(tǒng)計分析，將KPS、QOL評分作為觀測指標，從總體上評價中晚期原發(fā)性肝癌患者的生活質(zhì)量改善情況。近年來，隨著經(jīng)濟水平的提高和醫(yī)學科學的發(fā)展，提高腫瘤患者的生活質(zhì)量成為目前治療腫瘤的目標之一。隨著中醫(yī)藥的不斷發(fā)展，在改善和提高肝癌患者生活質(zhì)量方面，中醫(yī)藥發(fā)揮著越來越重要的作用。臨床經(jīng)驗證實，中醫(yī)藥在改善患者生活質(zhì)量、減輕放化療毒副作用等方面療效顯著。KPS評分是對患者自理能力進行評價，QOL評分是針對腫瘤患者生活質(zhì)量的評分指標，兩者結(jié)合評價，更能夠契合腫瘤患者的整體情況，更加具體全面。

健脾化瘀法是中醫(yī)治療肝癌的中藥治法，是中醫(yī)理論指導下的肝癌中醫(yī)療法，隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化的深入開展，本治法亦可從分子和基因水平進行多層次的研究，以期揭示中藥復方的藥效基礎(chǔ)、作用靶點和具體機制，進而推動中醫(yī)藥的發(fā)展。

[參考文獻]

[1] 文天夫.規(guī)范原發(fā)性肝癌病人診治，改善患者長期預后[J].腫瘤預防與治療，2017，30（1）：5-8.

[2] 中華人民共和國衛(wèi)生和計劃生育委員會醫(yī)政醫(yī)管局.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）[J].中華消化外科雜志，2017，16（7）：635-647.

[3] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：210-212.

[4] 郭麗詩.活血化瘀法治療原發(fā)性肝癌的系統(tǒng)評價及臨床用藥分析[D].長沙：湖南中醫(yī)藥大學，2014.

[5] 王巧琳.益氣化瘀解毒方治療中晚期原發(fā)性肝癌45例[J].河南中醫(yī)，2014，34（8）：1515-1516.

[6] 周玨伊，葉冠雄，徐益元.中晚期肝癌患者行欖香烯聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）介入治療的近遠期療效分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2020，58（19）：89-92.

[7] Friendlander AH，Ettinger RL.Karnofsky performance status scale[J].Spec Care Dentist，2009，29（4）：147-148.

[8] 王偉，祝文學，毛小平，等.放射介入治療對中晚期肝癌患者的應(yīng)用效果及QOL評分影響分析[J].影像研究與醫(yī)學應(yīng)用，2020，4（19）：219-220.

[9] 袁聲賢，周偉平.原發(fā)性肝癌綜合治療的進展和熱點[J].中華消化外科雜志，2021，20（2）：163-170.

[10] 蔡宗洋，馬洺遠，林綱毅.肝動脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌的預后及安全性分析[J].中國醫(yī)藥科學，2020， 10（2）：223-225.

[11] 陳德連，江會紅.欖香烯聯(lián)合介入治療中晚期肝癌患者的近期療效[J].廣州中醫(yī)藥大學學報，2016，33（1）：27-30.

[12] 胡明利.健脾化瘀法治療脾虛血瘀型肝癌TACE術(shù)后患者的臨床研究[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學，2016.

[13] 鐘崇，黃俊海，陳秋源，等.健脾化瘀法方藥對肝癌細胞Smad7蛋白及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2017，32（8）：3789-3792.

[14] 李玉龍，盧麗莎，孫保國，等.健脾解毒方對脾虛肝癌大鼠生存的影響及與TCR、ERK1/2信號通路的關(guān)系[J].光明中醫(yī)，2019，34（12）：1813-1817.

[15] 黃杰，陳月，鄧宏，等.劉偉勝治療原發(fā)性肝癌用藥規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘分析[J].廣州中醫(yī)藥大學學報，2020，37（12）：173-177.

[16] 朱天碧，張釗，羅飄，等.黨參藥理學作用的相關(guān)研究進展[J].神經(jīng)藥理學報，2018，8（6）：48.

[17] 陳夢雨，劉偉，侴桂新，等.山藥化學成分與藥理活性研究進展[J].中醫(yī)藥學報，2020，48（2）：66-70.

[18] 邵峰，曾普華，曾光，等.基于臨床數(shù)據(jù)分析原發(fā)性肝癌的證治規(guī)律[J].湖南中醫(yī)藥大學學報，2019，39（1）：40-44.

[19] 李中玉，曲騫，吳煜.吳煜治療脾虛痰凝型肝癌用藥規(guī)律研究[J].新中醫(yī)，2020，52（9）：23-26.

[20] 鄭海倫，趙睿，李大鵬，等.腫瘤標志物DCP和AFP在原發(fā)性肝癌中的診斷價值[J].中華全科醫(yī)學，2016，14（1）：29-31.

[21] 黃瑞妍.AFP，AFU，CEA及CA19-9聯(lián)合檢測對肝癌的診斷價值[J].牡丹江醫(yī)學院學報，2020，41（1）：72-74.

[22] 鹿存芝，李向陽.甲胎蛋白聯(lián)合CA19-9，AFU及CEA在原發(fā)性肝癌中的診斷價值[J].檢驗醫(yī)學與臨床，2017， 14（10）：1412-1414.

[23] 凌線峰.探究糖類抗原、甲胎蛋白、癌胚抗原三項腫瘤標志物在原發(fā)性肝癌的診斷價值[J].黑龍江醫(yī)學，2019， 43（2）：158-159.

（收稿日期：2021-06-17）