妊娠合并血小板減少的病因及對母兒結局的影響

佟彤 陰赪宏 劉瑞霞

血小板減少是妊娠期常見的血液系統疾病，妊娠期的發病率為5%～10%[1]。血小板減少可由多種生理或病理機制引起，有些病因可增加母嬰不良結局甚至嚴重并發癥的風險，如先兆子癇(preeclampsia，PE)、HELLP綜合征(hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets syndrome, HELLP)、血栓栓塞性血小板減少及骨髓增生異常等，而有些則很少增加母嬰風險，如妊娠期血小板減少癥(gestational thrombocytopenia, GT)、免疫性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP)。由于不同病因所致的妊娠合并血小板減少預后不同，故病因鑒別對指導血小板減少的治療與干預時機均有重要意義。

血小板減少通常導致粘膜出血，很少造成致命性大出血，但粘膜出血導致的血尿、消化道出血，同樣可能危及母胎生命安全。同時妊娠合并血小板減少會增加胎兒血小板減少的概率，存在新生兒顱內出血的風險。而血小板減少還會影響麻醉及分娩方式的選擇，甚至增加早產、胎兒生長受限及產后出血的風險，故對于妊娠合并血小板減少的分析及總結是必不可少的。

對象與方法

一、研究對象

1.研究對象：選取2010年1月1日—2017年8月31日于北京婦產醫院建檔并分娩，同時合并血小板計數減少的患者617例。所有患者均接受了規律產檢，在孕早、中、晚期均進行血小板數量及凝血功能檢測，并在每次產檢時均檢查血小板計數。

2.納入標準：(1)孕期至少兩次血小板計數<100×109/L；(2)單胎；(3)病例資料完整有效，隨訪信息完整。

3.排除標準：(1)先天性凝血功能障礙；(2)孕前存在嚴重的肝腎功能障礙。

二、研究方法

1.資料收集：(1)一般資料。包括患者分娩孕周、孕次、產次、分娩方式、住院天數、孕前體質指數(Body Mass Index，BMI)；(2)產檢資料。包括病因診斷信息；(3)合并癥。包括患者孕期發生貧血、肝功能損害，產后出血(產后出血量>500 mL)，胎兒生長受限，早產，死產；(4)新生兒情況。包括Apgar5′評分和新生兒出生體重；(5)實驗室檢查結果。包括血小板計數，血紅蛋白水平，白細胞計數，產后血小板水平，首次出現血小板減少的孕周，血小板最低值的孕周；(6)是否接受輸血小板治療。

2. 將入選病例根據妊娠合并血小板減少的病因分為五組：妊娠期血小板減少組(GT組)404例，免疫性血小板減少組(ITP組)8例，先兆子癇組(PE組)37例，HELLP綜合征組(HELLP組)69例，以及彌散性血管內凝血(Disseminated intravascular coagulation，DIC)組(DIC組)96例。其余3例分別為骨髓增生異常綜合征病例1例，再生障礙性貧血病例1例，自身免疫性疾病繼發血小板減少1例，因這三種病因例數太少，未納入病因分組分析，詳見表1。

表1 妊娠合并血小板減少病因Table 1 Causes of pregnancy thrombocytopenia

3. 診斷標準：(1)妊娠期血小板減少癥(GT)。指孕前無血小板減少病史；孕期首發，孕中晚期出現；產后 2～3 月血小板恢復正常；除外其他疾病[2]。(2)免疫性血小板減少行紫癜(ITP)。指孕前有 ITP 病史；孕早期發現；孕期有自發出血表現；產后 2～3 月血小板未能恢復正常；骨穿確診；除外其他疾病[2]。(3)先兆子癇(PE)。指妊娠期間出現血壓升高，收縮壓≥140 mmHg，和(或)舒張壓≥90 mmHg伴蛋白尿≥0.3 g/24 h，或雖無尿蛋白升高，但合并肝腎功能或血液系統等重要器官系統損害的疾病[3]。(4)HELLP綜合征。指以溶血、肝酶升高、血小板減少為表現的綜合征，常并發于子癇前期，乳酸脫氫酶(LDH)≥ 600 U/L，天冬氨酸轉移酶(AST)和丙氨酸轉移酶(ALT)上升超過正常上限2倍，血小板計數<100×109/L[3]。(5)彌散性血管內凝血(DIC)。指依據中國彌散性血管內凝血診斷積分系統(CDSS),計分≥7分可診斷DIC[4]。

4.依血小板減少程度(按血小板計數最低值)分為3組[5]：輕度血小板減少組[PLT(50～100)×109/L]517例，中度血小板減少組[PLT(30～49)×109/L]77例，重度血小板減少組[PLT<30×109/L]23例。

結 果

一、一般情況

依據妊娠合并血小板減少的病因分為GT組、ITP組、HELLP組、PE組及DIC組，五組患者的年齡、住院天數、分娩孕周、孕次、產次及孕前BMI的差異存在統計學意義。進一步組間兩兩比較可見，GT組患者的平均年齡顯著低于PE組與DIC組；GT組患者的平均住院天數小于HELLP組、PE組及DIC組；GT組患者的平均分娩孕周晚于HELLP組、PE組及DIC組，而HELLP組的平均分娩孕周早于DIC組；GT組患者的平均孕次小于HELLP組、PE組及DIC組；GT組患者的平均產次低于HELLP組及DIC組，ITP組患者的平均產次低于HELLP組及DIC組；GT組患者的孕前BMI值低于HELLP組、PE組及DIC組，差異均具有統計學意義。見表2。

二、依病因分組各組患者的血小板減少情況

依據妊娠合并血小板減少的病因分為五組，對比五組患者血小板最低值、首次出現血小板減少的孕周及血小板最低值出現孕周均存在差異(P<0.001)。血小板最低值由高到低排序：GT組>PE組>HELLP組>DIC組>ITP組。組間兩兩比較可見，ITP組的血小板最低值低于GT組及PE組，DIC組的血小板最低值低于GT組及PE組，此外HELLP組的血小板最低值低于GT組；DIC組首次出現血小板減少的孕周晚于GT組、ITP組、PE組及HELLP組；HELLP組血小板最低值出現孕周早于DIC組及GT組，PE組血小板最低值出現孕周早于DIC組，差異均具有統計學意義。見表3。

三、不同病因血小板減少的妊娠結局

依據妊娠合并血小板減少的病因分組，五組患者的早產、胎死宮內、產后出血、胎兒生長受限、出生5分鐘Apgar評分及新生兒體重等妊娠結局均存在差異(P<0.001)。五組患者妊娠結局兩兩比較可見：GT組的早產比例低于HELLP組、PE組及DIC組，此外HELLP組的早產比例最高，高于ITP組、DIC組及PE組；GT組患者發生胎死宮內的比例低于HELLP組及DIC組；DIC組的產后出血比例顯著高于其他組；GT組患者的胎兒生長受限比例低于HELLP組及PE組，DIC組患者的胎兒生長受限比例低于HELLP組及PE組患者，GT組的出生后5分鐘Apgar評分高于HELLP組及DIC組；HELLP組的新生兒體重低于GT組、ITP組及DIC組，GT組的新生兒體重高于PE組及DIC組，差異均具有統計學意義。見表4。

四、依血小板計數最低值分組的不良妊娠結局比較

輕度血小板減少組、中度血小板減少組及重度血小板減少組的各項不良妊娠結局除胎兒生長受限外，發生率均存在差異(P<0.05)，見表5。組間兩兩比較顯示，中度血小板減少組病例的早產率、死產率、產后出血率、貧血率、輸血小板治療率及肝功能異常發生率均顯著高于輕度血小板減少組病例(P<0.01)。重度血小板減少組病例的剖宮產率、早產率、產后出血率、貧血率、輸血小板治療率及肝功能異常發生率均顯著高于輕度血小板減少組病例(P<0.05)；中度血小板減少組與重度血小板減少組病例的不良妊娠結局組間比較均無統計學差異。

表2 依病因分組患者的一般情況Table 2 Characteristics of pregnancy thrombocytopenia by

表3 依病因分組患者血小板減少情況分析

表4 依病因分組的妊娠結局[例(%)]Table 4 Pregnancy outcomes of pregnancy thrombocytopenia [n(%)]

表5 輕、中、重度三組血小板減少病例不良妊娠結局比較[例(%)]Table 5 Comparison of adverse pregnancy outcomes in mild, moderate and severe thrombocytopenia groups [n(%)]

討 論

妊娠合并血小板減少是妊娠期間繼貧血后第二常見的全血細胞計數異常，孕婦發病率比非妊娠婦女發病率高4倍[6]，國內的定義為血小板計數小于100×109/L，約占孕婦的1%[7]，略高于本研究結果(0.62%)，考慮與本院為婦產專科醫院、分娩孕婦多為健康孕婦、部分存在血小板減少情況的孕婦無法于本院建檔相關。

本院妊娠合并血小板減少的病因前五位分別為妊娠期血小板減少癥(65.5%)，彌散性血管內凝血(15.6%)，HELLP綜合征(11.1%)，先兆子癇(6.0%)，特發性血小板減少性紫癜(1.3%)，與文獻報道的病因比例類似，其他相對多見的病因為骨髓增生障礙綜合征、繼發性免疫性血小板減少、血栓性血小板減少、病毒感染引起的血小板減少等。由于本院為婦產科專科醫院，孕前及建檔前存在血小板減少的患者多被分診至綜合性醫院建檔分娩，而妊娠中晚期合并嚴重血小板減少或明顯出血傾向的患者多被轉診至綜合性醫院搶救，導致血小板減少病因種類相對較少。雖然妊娠合并血小板減少大部分預后良好，但仍被報道與增加早產率等妊娠結局相關，且病因不同導致血小板減少的程度及母嬰并發癥的風險也大大不同，故鑒別診斷尤為重要。

一、不同病因血小板減少的病例特點及妊娠結局分析

GT是妊娠合并血小板減少最常見的病因，通過本次研究可以觀察到該組患者有年齡低，孕次、產次少，住院天數短，孕前BMI值低，足月分娩，首次血小板減少出現較晚、血小板減少程度輕等特點，同時不易合并早產、胎死宮內、產后出血及胎兒生長受限等并發癥，進一步驗證了GT為良性的血小板減少，預后良好。GT可能與妊娠引起的血液稀釋，胎盤循環中的血小板破壞過多，及激素水平變化對巨核細胞生成的抑制相關[8]，GT患者血小板計數多在75×109/L 以上，低于75×109/ L者很少[9]。一般不影響分娩方式，不需要特殊治療[10]，但需要定期復查血常規及凝血相關指標，當發現病情變化時及時進行鑒別診斷或者對嚴重GT進行治療。大多數GT的孕婦，血小板減少在產后可以自行恢復正常，故不需要輸入血小板。

本院ITP的患者數量很少，本研究中僅納入8人，血小板平均值(30.9±20.7)×109/L，其中重度血小板減少占50%，最低值為1×109/L，該患者孕早期便出現嚴重血小板減少，轉至綜合醫院予丙種球蛋白、激素治療，產前輸血小板治療，順利產下胎兒。而另一血小板計數最低值為45×109/L的患者出現了胎停育流產，還有一位血小板最低計數10×109/L的患者出現了產后大出血。由上述3例病例可見，血小板最低值并非決定預后的決定性因素，早期的對癥治療及輸血小板支持治療對改善預后意義重大。本研究可見ITP組患者的血小板最低值低于其他組別，首次出現血小板減少的孕周低于其他組別，但由于樣本量太小，部分組間比較結果無統計學意義。ITP不良妊娠結局及產后出血的情況不多于其他組別，這與文獻報道結果一致，同樣由于樣本量小參考價值不大。大多數ITP孕婦沒有癥狀，不會對孕婦及胎兒產生不良后果，不需要治療，而且懷孕過程并不復雜[11-12]。當出現以下情況時應考慮治療：(1)出現典型出血癥狀，(2)血小板計數<30×109/L，(3)分娩前或孕婦需要特殊操作前。妊娠期ITP的治療與非妊娠ITP的治療相似。

PE及HELLP所導致的血小板減少機制相似，同屬妊娠期高血壓疾病，是妊娠合并血小板減少的第二大原因[13-14]。本研究結果提示妊高癥患者具有相對高齡、孕前BMI高，孕次、產次較高，住院時間長等特點，同時易合并早產、胎死宮內、胎兒生長受限、新生兒低體重等不良妊娠結局，尤其HELLP組患者早產、胎死宮內及新生兒低體重的比例均顯著升高，兩組患者的出血風險并不高。HELLP綜合征與PE的預后不良，臨床應從管理和治療兩方面入手，動態評估孕婦疾病程度及胎兒生長情況，控制血壓，預防子癇發生，如拉貝洛爾、硝苯地平降壓；給予解痙、增加血管灌流量、改善微循環等措施，如硫酸鎂緩解或消除血管痙攣收縮，適當輔以呋塞米、甘露醇等利尿藥物，預防心衰等發生。對于病情較重者，如三種降壓藥仍不能控制的嚴重高血壓，進行性血小板減少，進行性的肝腎功能不全，肺水腫，胎兒情況惡化等，應提前終止妊娠以確保母嬰生命安全。孕24～34周可給予糖皮質激素促胎肺成熟，盡量維持胎兒在孕32周后分娩[15]。

DIC組患者相對特別，妊娠期的DIC多繼發于其他妊娠合并癥，如胎盤早剝、羊水栓塞、子癇前期、產后出血、胎盤植入、宮內感染等。本研究收集的DIC患者多為胎盤植入、胎盤早剝合并產后大出血的患者，產后出血不光是DIC的不良妊娠結局更是DIC的原因。本研究表明該組患者具有高齡、相對孕次、產次較多，血小板減少程度重等臨床特點，研究同時顯示DIC組患者的早產及胎死宮內比例明顯升高，預后不良，病情變化快，需要及時的治療。DIC的治療基礎是治療原發病，根據病因、患者的年齡、血流動力學狀態、凝血和纖溶動態、出血部位及嚴重性、血栓形成的部位和嚴重性, 以及其他相關的臨床因素進行綜合治療。血小板低于(10～20)×109/L，或出血伴血小板<50×109/L，考慮輸注血小板；出血伴凝血酶原時間(PT)、活化的部分凝血活酶時間(APTT)延長，考慮應用新鮮冰凍血漿治療。當體液過多不能輸注血漿時可考慮使用凝血因子濃縮物。對無出血的嚴重DIC患者推薦預防劑量的肝素或低分子肝素預防靜脈血栓形成[16]。

二、血小板減少程度對妊娠結局的影響

不考慮血小板減少的病因，單純分析血小板減少程度對妊娠的影響，可以得出剖宮產、早產、胎死宮內、產后出血、貧血、肝功異常及輸血小板治療的發生均與血小板減少程度的加重有關。2009 年Veneri等[5]根據血小板減少對臨床的影響提出血小板減少的分級標準：輕度為(50～100)×109/L；中度為 (30～49)×109/L；重度為<30×109/L。因血小板<10×109/L時自發性出血風險明顯增加，國內王大鵬等[17]進一步將其定義為極重度血小板減少。本研究根據Veneri等的分級方法依血小板減少程度分組，結果顯示血小板計數<50×109/L將顯著增加患者不良妊娠結局的發生率，包括早產率、死胎率、產后出血率、貧血率、輸血小板治療率、肝功能異常率，且不良妊娠結局并沒有隨著血小板減少程度的加重而進一步增加，這與盧媛媛等人的研究結果一致[18]。因此血小板計數<50×109/L是不良妊娠結局的重要指示標志之一，應得到醫護人員的高度重視及警惕。

綜上所述，相較妊娠期血小板減少癥，其余病理性血小板減少均在不同程度上影響著母嬰的安全，尤其是HELLP綜合征及DIC，而血小板計數<50×109/L對不良妊娠結局有重要的提示作用，需引起醫護人員的足夠重視，并采取相應的治療措施，必要時終止妊娠。