新生兒Prader-Willi綜合征3例臨床報告及文獻復習

奚敏 張路 朱雙燕 戍俊陶

Prader-Willi綜合征(Prader-Willi Syndrome，PWS)又稱為肌張力低下-智能障礙-性腺發育滯后-肥胖綜合征，由學者Prader Cabbant 和Willi 于1956 年首次報道并命名，其主要臨床特征包括：新生兒期肌張力低下、發育遲緩、身材矮小、行為異常、童年期開始肥胖、下丘腦性性發育不良及特征性外貌[1-2]。人類父源15 號染色體q11-13 區域的缺失是導致該病發生的原因之一[3]。國內近幾年陸續有關于本病的報道，但多為學齡期及青春期兒童，關于小嬰兒，尤其是新生兒的報道很少[4]。年齡越小癥狀越不典型，如喂養困難、肌張力低下均非本病特有癥狀，也可見于嚴重感染、新生兒缺氧缺血性腦病、先天性肌病、嬰兒型脊肌萎縮癥等，因此新生兒期PWS不易診斷，確診仍需依賴于分子生物學手段[5]。現將昆明市兒童醫院新生兒科確診為PWS 的3例病例進行總結，以提高臨床醫生對本病在新生兒期的認識，減少漏診和誤診率。

對象和方法

1. 研究對象：2018年9月—2019年3月昆明市兒童醫院新生兒科收治的確診為PWS 新生兒共3例。

病例1：男,生后3天，因皮膚黃染收住院。該患兒為第2胎第2產，孕40+4周，順產出生，出生體重2.7 kg，身長50 cm，無羊水污染及窒息搶救病史，Apgar評分正常。患兒父親32歲，母親29歲，有一同胞姐姐，8歲半，身體健康。父母非近親婚配，母親既往及孕期健康狀況良好，未服用藥物。入院后次日即發現患兒吸吮無力、少哭少動、肌張力低下表現。同時患兒存在特殊面容(包括長頭、窄前額、“杏仁形”眼裂和窄鼻梁)、膚色白皙、隱睪。

病例2：男，生后4天，因青紫、反應差入院。該患兒為第1胎第1產，孕40+4周，因胎兒宮內窘迫剖宮產出生，出生體重2.82 kg，身長50 cm，羊水Ⅱ°污染，無窒息搶救病史，Apgar評分正常。患兒父親28歲，母親20歲。父母非近親婚配，母親既往及孕期健康狀況良好，未服用藥物。生后即發現患兒青紫、反應差、肌張力低下，開奶后即發現存在吸吮無力表現。入院時查體即發現患兒存在特殊面容(包括長頭、窄前額、“杏仁形”眼裂和窄鼻梁)、膚色白皙、隱睪。

病例3：女，生后21天，因反應差、吃奶差入院。該患兒為第1胎第1產，孕40+3周，順產出生，出生體重2.62 kg，身長50 cm，無羊水污染及窒息搶救病史，Apgar評分正常。患兒父親28歲，母親25歲。父母非近親婚配，母親既往及孕期健康狀況良好，未服用藥物。患兒母親產檢時行無創DNA檢測即發現胎兒15號染色體片段缺如。生后即發現患兒哭聲微弱、反應差、吃奶差，同時存在青紫情況。入院時查體即發現患兒特殊面容(包括長頭、窄前額、“杏仁形”眼裂和窄鼻梁)不典型，但仍可見膚色白皙、大陰唇發育不全(大陰唇不能遮蓋小陰唇)。

2. 方法：回顧性總結和分析3例患兒反應低下(包括肌張力低下、少哭、少動、吸吮無力、青紫等)、伴或不伴性腺發育不良、特征性面容(前額突出、窄臉、杏仁眼、小嘴薄上唇、嘴角向下)臨床表現；同時收集其住院期間完成的頭顱MRI、腦電圖、心臟彩超、血常規、血培養、甲狀腺功能、腦脊液常規+生化、血/ 尿遺傳代謝篩查、全外顯子基因分析和/或甲基化檢測(標本送北京麥基諾基因公司完成檢測)的結果。

結果

1. 病史特點：3例患兒均為足月出生，其中2例為順產，1例為剖宮產，出生體重及身長正常，母親均為適齡育齡期婦女，母親既往及孕期健康狀況良好，未服用藥物，父母非近親婚配，出生時均無窒息搶救病史，Apgar評分正常。病例1有一同胞姐姐，身體健康；病例2、3均為第1胎第1產。病例2、3均為出生后即有該病典型臨床表現，均由產院轉診我院，其中病例2產院兒科醫生未考慮到該病可能，初步診斷為膿毒血癥，給予抗生素治療無效后轉入。病例3產院兒科醫生已考慮該病，但因患兒呼吸不穩定，曾給予NCPAP輔助通氣治療2周，待呼吸穩定后轉入。病例1出生時因臨床表現不典型，未被產科醫生識別存在異常，后因黃疸入院，入院后我科醫生發現其典型臨床表現后擬診為該病。

2. 臨床表現：3例患兒臨床表現典型，均有肌張力低下、吸吮無力、外生殖器發育不全、皮膚色素減退；2 例患兒表現出特殊面容(66.67%)；3例患兒均有不同程度的氧依賴，住院期間吸氧時間分別為10、9、11天，均未給予無創及有創呼吸支持，但3例患兒出院時均由家屬自備家庭吸氧設備出院，出院后電話隨訪3例患兒仍需間斷低流量吸氧。臨床表現資料分析結果見表1。

3.輔助檢查結果：3例患兒頭顱MRI、腦電圖、心臟彩超、血常規、血培養、甲狀腺功能、腦脊液常規+生化、血/ 尿遺傳代謝篩查結果均為陰性。

4.分子生物學檢查結果：3例患兒血樣均送檢北京麥基諾檢驗所，病例1、3行全外顯子基因分析和甲基化檢測，病例2因經濟原因僅送檢甲基化檢測。結果見圖1-5。

表1 3例新生兒PWS的一般臨床表現資料分析

圖1 病例1的患兒全外顯子基因報告 病例1樣本檢測到chr15:23810909-28544682區域雜合缺失，目前染色體多態性數據庫不覆蓋該區域，Decipher致病數據庫中已有致病報道。dbvar病例數據庫已有該區域缺失的病例報道(病歷號：nsv491525|區域:chr15:23758390-28557186|pathogenic|病例臨床表型：Angelman綜合征；Prader-Willi綜合征)。該變異為致病性變異。

圖2 病例1甲基化檢測報告

圖3 病例2甲基化檢測報告

圖4 病例3全外顯子基因報告 病例3樣本chr15:23605847-28544704區域疑似雜合缺失，為致病性變異。目前染色體多態性數據庫不覆蓋該區域，Decipher致病數據庫中已有該區域缺失的報道：Prader-Willi Syndrome (Type 2)；Angelman syndrome (Type 2)；dbvar病例數據庫已有該區域缺失的病例報道(病歷號：nsv931139|區域:chr4:161678851-191012562|pathogenic|病例臨床表型：癲癇發作；全面發育遲緩；反復感染；語言發育遲緩；癲癇發作；全面發育遲緩)。

圖5 病例3甲基化檢測報告 3例樣本15q11-13 區域基因雜合缺失，甲基化檢測異常，支持受檢人為 PWS(缺失型)。

討論

Prader-Willi 綜合征(PWS)是一種罕見的先天性疾病，因第15號染色體長臂(位置15q11-q13)異常導致的終身性非孟德爾遺傳的表觀遺傳性疾病，是多系統化異常的復雜綜合征。

吳曉燕[6]的報道中指出，PWS患兒在胚胎時期即可表現為胎動減少、胎位異常(如臀位)、導致難產及剖宮產。盡管多數患兒足月娩出，身長和體重正常，但由于喂養困難導致生長緩慢，生長曲線低于第3百分位。在新生兒早期，PWS表現為顯著的中樞性肌張力減低、自主運動減少和哭聲弱，性腺發育不良很常見，80%～90%男嬰有隱睪癥。本文中的3例患兒中2例為順產，1例為剖宮產，患兒母親均未提供有胎動異常、胎位異常及難產病史。本文的3例病例中，出生體重和身長均在正常范圍，存在吸吮力弱、喂養困難情況，病例1住院期間曾予鼻飼喂養2周后嘗試改為經口喂養，隨訪至生后30 d時體重仍為2.7kg，生長曲線低于第3百分位；病例2住院期間一直予鼻飼喂養，生后2周家長簽字自動出院后失訪，出院體重2.7 kg，生長曲線低于第3百分位；病例3院期間一直予鼻飼喂養，隨訪至生后32 d時體重為2.8 kg，生長曲線低于第3百分位。同時3例患兒與報道相同，存在性腺發育不良情況。病例1經陰囊B超證實為雙側隱睪；病例2經B超證實為一側隱睪、一側睪丸缺如；病例3系大陰唇發育不全，不能遮蓋小陰唇。

本文3例患兒均在新生兒期出現癥狀，其共同特點為喂養困難、少哭少動、肌張力低下、外生殖器發育不良，兩例患兒存在典型特殊面容(包括長頭、窄前額、“杏仁形”眼裂和窄鼻梁)。病例1生后3 d系因黃疸就診，患兒家屬及門診醫師均未考慮該病，住院后才發現其有吸吮差、哭聲弱、四肢活動少、面容和生殖器異常，因而考慮本病。病例2在生后即出現相應癥狀，但因產院兒科醫師對本病的認識不足，一度考慮為嚴重感染，曾給予兩聯抗生素治療，后因覺治療效果不佳轉診本院，住院后本科醫生注意到其膚色白皙、肌張力低下、少哭少動、特殊面容、外生殖器發育不良，因而考慮本病。病例3其母孕期產檢時即發現胎兒15號染色體存在異常，故而考慮本病，呼吸穩定后轉入本院明確診斷。

這3個病例提示，對于生后具有肌張力低下、喂養困難、皮膚白皙、體重增長不理想、停氧困難、存在特殊面容及外生殖器發育不良的新生兒需要高度懷疑本病。國外一項研究發現，在65例0～2歲有肌張力低下但染色體核型正常的嬰幼兒中，通過染色體微缺失或單親二倍體分析，確診了7例(10.7%)PWS[7]，提示PWS在肌張力低下患兒中檢出率較高。本文中的病例1和3均完善了全醫學外顯子基因分析及甲基化檢測，病例2因家庭經濟原因僅完善了甲基化檢測，結果均提示為PWS(缺失型)。如患兒家庭經濟情況受限，可建議先完善甲基化檢測進行篩查，結果仍有診斷意義。

總結3例PWS治療方案，均為對癥治療，無特效治療方法。本病預后不良，新生兒期要注意加強護理，建議家屬在出院前到醫院參與學習護理，包括短期鼻飼喂養、口腔訓練、家庭氧療等，后期積極內分泌科隨診，進一步控制肥胖藥物治療等。