Merkel細胞癌1例臨床病理分析及文獻復習

張 玲 李 理 汪 蕓 曾 艷 王小玲

Merkel細胞癌(merkel cell carcinoma，MCC)是高度惡性的皮膚原發性神經內分泌癌，臨床非常罕見[1]。臨床上，MCC常見于日光照射部位，通常以明顯、孤立、無痛的質硬結節就診，一般<2 cm，但是也可見到>2 cm的，腫瘤生長迅速，轉移率高，特別是區域淋巴結轉移[2]。由于該腫瘤惡性度極高，所以對于皮膚組織發生的快速生長的結節，病理顯微鏡下發現小細胞惡性腫瘤，一定要考慮該腫瘤。本文報道中國中醫科學院廣安門醫院確診的1例皮膚Merkel細胞癌，并復習國內外相關文獻，以提高對該腫瘤的認識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

患者，女性，90歲，2019年4月前發現右側大腿內側中下處指甲蓋大小腫物，未予重視。隨后進行性增大，2019年6月約核桃大小，瘙癢，無壓痛，皮色暗紅，表皮可見輕度干燥脫皮，皮溫正常，無紅腫，外圍可見輕度紅暈，無潰爛滲出，無異味。

MRI檢查：右大腿中下段內側皮下脂肪層可見類圓形腫塊，呈T1WI等、fsPDWI高信號，大小約2.2 cm×3.1 cm×2.9 cm，邊緣淺分葉狀，病變向外突出，臨近皮膚稍顯增厚，增強后病變略不均勻強化。見圖1。

2019年7月1日行外科手術擴大切除術，腫塊距離一側切緣1.1 cm、距離另一側切緣1.9 cm。該患者手術后1個月，切口有潰爛，住院消炎治療后，切口愈合良好。

1.2 方法

標本用4%中性甲醛固定，石蠟包埋，切片厚4 μm，HE染色。免疫組化染色用EnVision法，抗體Galectin-3、HBME-1、CK19及試劑盒均購自北京中杉金橋生物技術有限公司，每種抗體均設陽性及陰性對照，操作用LEICA公司BOND-MAX全自動免疫組化機。

圖1 MRI檢查

2 結果

2.1 大體檢查

皮膚及皮下組織一塊，大小7.6 cm×6.2 cm×1.6 cm，皮膚面積7.6 cm×6.2 cm，切面皮下見一腫物，大小2.6 cm×2.5 cm×1.9 cm，腫物切面灰白色，質硬，界尚清。

2.2 鏡下檢查

腫瘤位于真皮及皮下組織，表皮未受累，癌細胞呈片狀彌漫分布，細胞質非常少，未見核仁，染色質呈胡椒鹽樣，核分裂像多見，壞死較多。

2.3 免疫表型

AE1/AE3，CD56，CK20，CgA，Syn均呈彌漫陽性；CK20為核旁點狀著色和帽狀著色或胞質彌漫著色[3]；LCA，TTF-1，HMB45，Melan-A，S-100陰性；Ki-67(+)70～80%。

3 討論

MCC是皮膚神經內分泌惡性腫瘤，主要發生于日光照射部位，例如頭頸部和四肢，復發率很高[3]。不同年齡的人都可以發生，特別多見于70歲以上的老年人[4]。Toker[5]在1972年首次發現并命名該腫瘤為“梁狀癌”，這個名字后來被改成MCC，是因為腫瘤細胞與表皮基底部的Merkel細胞相似，特別是毛囊周圍的Merkel細胞，它是溫柔感覺受體，有神經內分泌特征。2008 年，Feng 等[6]在 MCC 中克隆出一種新型的多瘤病毒屬病毒，命名為Merkel細胞多瘤病毒(Merkel Cell Polyomavirus，MCPy V)，認為 MCPy V在MCC的發生發展中起重要作用。

及時、準確的診斷原發于皮膚的神經內分泌癌是很重要的，有56%的MCC患者在活檢時臨床認為是良性腫瘤[7]。臨床Ⅳ期的MCC患者存活率大約11%，中位生存時間僅6個月。這種腫瘤只有病理醫師可以確診，對于基底細胞浸潤、皮下組織、唾液腺、淋巴結的認真評估可以幫助早期、正確的診斷MCC。在MCC的診斷中，病理也有缺陷，包括這種罕見腫瘤認識的缺乏、足夠診斷的組織切片的缺乏、皮膚小藍圓形細胞腫瘤的干擾、臨床病史了解不充分，未充分利用免疫組織化學染色等[8]。

大多數MCC腫瘤細胞大小一致，核圓形、橢圓形，染色質呈胡椒鹽樣，核仁不明顯，細胞質缺乏，大量的核分裂像和核碎屑，壞死明顯。MCC還有一些形態亞型，形似鱗狀細胞癌(15%以上的病例)或基底細胞癌[9]。腫瘤細胞可以侵入上皮(包括表皮或附屬器上皮)[10]，腫瘤結節呈浸潤性邊界或光滑的結節狀邊界[11]，細胞尺寸有小細胞、中等大小細胞和大細胞[12]。不論腫瘤什么形式，腫瘤主要位于真皮，表現為一個或多個結節，可以侵入皮下組織，周圍淋巴管內可見癌栓。本例患者腫瘤結節呈浸潤性邊界，主要位于真皮和皮下組織，未侵犯表皮。

大多數MCC表達cytokeratins(CK)，95%的病例表達CK20(核周點狀著色和或細胞質著色)，神經內分泌標志(synaptophysin，chromograninA，CD56)和神經纖維(NF)陽性表達。Thyroid transcripition factor-1(TTF-1)and CDX-2陰性表達。有報道顯示P63在60%的MCC表達，與腫瘤的預后差有關[13]。CK7一般是陰性的，但是偶爾也有陽性的病例[14]。

對于病理學醫師來說，MCC的診斷需要與很多腫瘤鑒別，包括鱗狀細胞癌、基底細胞癌、惡性黑色素瘤、轉移的神經內分泌癌、淋巴瘤。①鱗狀細胞癌(SCC)：伴有神經內分泌分化時很難與MCC鑒別，CK20、NF、神經內分泌標志陽性可以鑒別。②基底細胞癌(BCC)：需要注意細胞質和基底的細節，特別是MCC缺乏柵欄狀的外圍細胞、表現特征性的神經內分泌的細胞質。MCC可以在表皮內或附屬器上皮內出現癌細胞團，但是不會從表皮基底部發芽生長[15]，Ber-EP4和表皮膜抗原(EMA)在MCC可以陽性表達[16]，BCC也可以顯示神經內分泌的染色質和免疫表型(例如chromogranin)[17]。③惡性黑色素瘤：小細胞惡性黑色素瘤需要與MCC鑒別。它們都可以在表皮與真皮交界區形成不規則的腫瘤細胞巢[15]，也都可以在表皮內呈Paget樣的擴散[18]。大且不規則的細胞核和顯著的紅核仁在MCC中不常見到，但是在惡性黑色素瘤中非常多見，雖然有研究報道20%的MCC可見核內假包涵體[15]。黑色素顆粒在惡性黑色素瘤中多見，在MCC中偶見嗜黑色素細胞。免疫組化S-100 MCC偶爾陽性，但是HMB-45總是陰性的。④轉移的神經內分泌癌：一些病理特征是有幫助的，結構和細胞學特點包括：廣泛的淋巴血管的癌栓，生長的腺樣結構，細胞大小不均，大且不規則的核仁，粗的染色質和豐富的細胞質[18]。腫瘤的細胞形態與小細胞癌相似，然而與大多數小細胞癌的表現不同，Merkel細胞癌沒有人工壓碎現象[19]。免疫組織化學染色TTF-1、CK7和CDX-2可以幫助鑒別肺和甲狀腺、大腸轉移的神經內分泌癌。⑤淋巴瘤：外周淋巴瘤可以模擬小細胞神經內分泌癌的形態學特征和免疫表型，PAX-5、TdT、CD56和CD99在MCC可以陽性表達[15]，CK20可以幫助診斷。

多達一半的MCC患者在活檢時是未知的，所以如果臨床描述孤立的皮膚結節且取材表淺時，病理醫師一定要想到這個腫瘤，因為有可能將MCC誤診為BCC，如果診斷不明確時，建議臨床再次送檢更深部的組織。對于CK20稀疏、微弱的表達時，必須要至少一種神經內分泌標志(例如：synaptophysin)陽性來幫助確定腫瘤的神經內分泌特性，以免漏診了CK20陰性的MCC。

在治療上，尚無成熟的治療方法，目前傾向于先做腫瘤的擴大切除，淋巴結清掃，而后再做放療和化療。

MCC預后很差，預后不良的因素包括腫瘤直徑>2 cm，免疫抑制狀態以及腫瘤已出現復發和轉移。Harms等[20]報道，單純皮膚表面局部腫瘤的5年生存率為50.6%，有淋巴結轉移的為35.4%，有遠處轉移的為13.5%。30%的患者在就診時已發生轉移，所以及時明確MCC的診斷對于早期制定個性化的治療方案非常重要。本文患者就診時發現腎上腺上有結節，不除外轉移，臨床建議隨訪觀察，現隨訪6個月，身體狀況良好。