老年NSCLC放化療患者醫(yī)院感染致病菌的耐藥性篩查及對(duì)策研究

甄素芳 張保龍 張偉彬 白 丹

肺癌作為呼吸內(nèi)科較為常見的惡性腫瘤之一，好發(fā)于50～70歲人群；尤其近年來受到人口老齡化時(shí)代到來、環(huán)境變化及城市化進(jìn)程加快等因素影響，肺癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高的態(tài)勢(shì)、占惡性腫瘤發(fā)病率首位、死亡率高達(dá)46%以上[1-2]。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)發(fā)病率占肺癌80%～85%[3]；一旦確診，75%的患者已處于疾病中晚期，喪失了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，不得不采取放化療干預(yù)[4-5]。但老年NSCLC放化療者常合并糖尿病等基礎(chǔ)疾病，且生理機(jī)能減退，加上放化療干預(yù)對(duì)機(jī)體免疫功能的抑制作用，醫(yī)院感染成為老年NSCLC放化療者常見并發(fā)癥，并直接影響著疾病治療效果、預(yù)后，且縮短了患者預(yù)期生存期(30%的患者死亡與醫(yī)院感染存在直接關(guān)系[6])。近年來隨著抗菌藥物品種更新?lián)Q代、不斷升級(jí)，老年NSCLC放化療者醫(yī)院感染率得以顯著下降，但仍難以達(dá)到理想效果；甚至部分患者出現(xiàn)耐藥性，致臨床抗感染干預(yù)面臨重大挑戰(zhàn)[7]。加強(qiáng)老年NSCLC放化療者醫(yī)院感染致病菌耐藥性篩查及研究，有利于降低耐藥菌株產(chǎn)生，提高抗感染治療效果。但查閱近三年文獻(xiàn)，結(jié)果顯示不同地區(qū)致病菌耐藥性存在一定差異，且關(guān)于本地區(qū)致病菌耐藥性報(bào)道寥寥無幾，不利于醫(yī)院感染防控[8-9]。本研究通過篩查老年NSCLC放化療者醫(yī)院感染致病菌耐藥性，旨在規(guī)范本地區(qū)合理使用抗菌藥物、提高抗感染效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年8月至2020年2月醫(yī)院老年NSCLC放化療者618例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)組織學(xué)、細(xì)胞學(xué)檢查得以明確[10]；②年齡65～78歲；③入組前48 h無明確潛伏期感染跡象和感染性疾??；④入組前接受1個(gè)及以上放化療周期且住院時(shí)間>48 h；⑤預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月且體力評(píng)分(KPS)≥60分；⑥病例資料及放化療記錄完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神疾病、認(rèn)知功能障礙；②血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病、慢性感染病史以及合并其他組織來源的惡性腫瘤；③近7 d使用抗菌藥物、人粒細(xì)胞集落刺激因子、糖皮質(zhì)激素等藥物。男性487例、女性131例，年齡65～78歲，病理類型：中央型334例、周圍型284例，分期：Ⅲ期347例、Ⅳ期271例，基礎(chǔ)疾?。禾悄虿?7例、高血壓93例、冠心病64例，吸煙史295例。研究按照自愿原則、遵照倫理委員會(huì)批準(zhǔn)方案。

1.2 方法

回顧性觀察618例老年NSCLC放化療者臨床資料、重點(diǎn)監(jiān)測(cè)醫(yī)院感染者致病菌分布、耐藥性。臨床資料含有人口學(xué)資料、放化療方法、住院時(shí)間、醫(yī)院感染和感染標(biāo)本采集、細(xì)菌培養(yǎng)、鑒定及預(yù)防對(duì)策。

感染標(biāo)本來源、培養(yǎng)鑒定：無菌條件下取患者痰液、血液、尿液、糞便，置入無菌培養(yǎng)基(廣州迪景微生物公司提供)。采用全自動(dòng)接種儀(法國(guó)生物梅里埃公司，型號(hào)PREVI-ISOLA型)及配套GNI鑒定卡鑒定(104 dfu/ml為陽(yáng)性)。藥敏試驗(yàn)采用K-B瓊脂擴(kuò)散法(藥敏紙片由Qxoid公司提供)，結(jié)果根據(jù)美國(guó)臨床試驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)(CLSI)/美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(NCCLS)2013年標(biāo)準(zhǔn)[11]，且采用CLSI推薦的表型確證試驗(yàn)進(jìn)行超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)表型檢測(cè)；采用標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控菌株，肺炎克雷伯桿菌ATC700603、銅綠假單胞菌ATCC27855、鮑曼不動(dòng)桿菌ATCC19606、大腸埃希菌ATCC25922、金黃色葡萄糖球菌ATCC25923、糞腸球菌ATCC29212、白色假絲酵母菌ATCC14055等，中國(guó)醫(yī)學(xué)菌株保存中心提供。

1.3 醫(yī)院感染評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

參考《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》[12]：①臨床診斷：體溫≥38.0 ℃、持續(xù)2天以上，存在感染定位癥狀和體征，有遷移病灶或入侵門戶，全身中毒癥狀，但感染灶不明確，存在皮疹、出血點(diǎn)、肝臟/脾臟腫大或血常規(guī)顯示中性粒細(xì)胞增加且伴核左移，X線等檢查顯示陽(yáng)性結(jié)果。②病原學(xué)診斷(臨床診斷基礎(chǔ)上符合下列條件之一即可)：血、痰、尿常規(guī)和病灶部位病原菌培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性，或在原有感染部位病原菌基礎(chǔ)上出現(xiàn)新的病原菌，或在原有感染基礎(chǔ)上出現(xiàn)新的不同部位感染。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用 SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料用百分比(%)表示，構(gòu)成比采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 618例老年NSCLC放化療者醫(yī)院感染率及感染部位

醫(yī)院感染149例、感染率24.11%。呼吸道感染117例(78.52%)，多于泌尿道的16例(10.74%)、胃腸道的14例(9.40%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.672，P=0.040)。

2.2 149例老年NSCLC放化療醫(yī)院感染者病原菌檢出率及病原菌分布

共檢出病原菌216株，其中革蘭陰性菌154株(71.30%)、革蘭陽(yáng)性菌56株(25.93%)、真菌6株(2.78%)。革蘭陰性菌構(gòu)成比高于革蘭陽(yáng)性菌、真菌構(gòu)成比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.783，P=0.044<0.05)，其中尤以銅綠假單胞菌構(gòu)成比最高。見表1。

2.3 154株革蘭陰性菌耐藥性分布

銅綠假單胞菌對(duì)氨芐西林、氨芐西林/舒巴坦、頭孢唑啉、頭孢西丁耐藥性高于其他抗菌藥物；肺炎克雷伯桿菌產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶對(duì)氨芐西林、頭孢唑啉、頭孢西丁耐藥性高于其他抗菌藥物，不產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶對(duì)頭孢唑啉、頭孢西丁耐藥性高于其他抗菌藥物；鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)頭孢唑啉、頭孢西丁耐藥性高于其他抗菌藥物；大腸埃希菌產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶對(duì)氨芐西林、頭孢唑啉、頭孢西丁耐藥性高于其他抗菌藥物，不產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶對(duì)頭孢唑啉耐藥性高于其他抗菌藥物；陰溝腸桿菌對(duì)頭孢唑啉、頭孢西丁耐藥性高于其他抗菌藥物，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 149例老年NSCLC放化療醫(yī)院感染者病原菌檢出率及病原菌分布

2.4 革蘭陽(yáng)性菌耐藥性分布

金黃色葡萄球菌對(duì)青霉素G、苯唑西林、四環(huán)素、氧氟沙星耐藥性高于其他抗菌藥物，糞腸球菌對(duì)青霉素G、苯唑西林、四環(huán)素耐藥性高于其他抗菌藥物，溶血性鏈球菌對(duì)苯唑西林、四環(huán)素、氧氟沙星耐藥性高于其他抗菌藥物，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

3 討論

近年來隨著抗菌藥物的使用，大部分致病菌可以得到有效清除，醫(yī)院感染率呈現(xiàn)顯著下降趨勢(shì)；但與此同時(shí)，耐藥菌大量繁殖生長(zhǎng)日漸成為優(yōu)勢(shì)菌種，甚至部分地區(qū)醫(yī)院出現(xiàn)多重耐藥，與廣譜抗菌藥物的頻繁使用、患者免疫力低下不無關(guān)系，造成經(jīng)驗(yàn)性用藥，難以達(dá)到理想效果，增加了臨床抗感染治療難度[13-14]。研究表明致病菌耐藥性的產(chǎn)生，與致病菌適應(yīng)性和多變性有關(guān)，一是由致病菌本身染色體所引發(fā)的固有耐藥性(絕對(duì)耐藥性)；二是致病菌遺傳基因變異致其獲得的耐藥性表型，造成既往敏感的抗菌藥物轉(zhuǎn)變?yōu)槟退?即獲得耐藥性)[15-16]，因此醫(yī)院感染致病菌的耐藥性研究多與獲得耐藥性方面有關(guān)，且加強(qiáng)該方面防控，利于降低致病菌耐藥性。

研究監(jiān)測(cè)了本地區(qū)老年NSCLC放化療醫(yī)院感染者致病菌獲得耐藥性，旨在掌握本地區(qū)耐藥性發(fā)展趨勢(shì)，利于合理使用抗菌藥物。結(jié)果顯示本地區(qū)老年NSCLC放化療者醫(yī)院感染率24.11%，低于文獻(xiàn)報(bào)道水平的27.81%[17]，說明本地區(qū)老年NSCLC放化療者醫(yī)院感染防控管理良好，并未出現(xiàn)高于平均水平的感染率，與醫(yī)院良好完善的感染防控措施不無關(guān)系；且本研究仍以呼吸道感染為主，與文獻(xiàn)報(bào)道具有一致性，可見呼吸道是老年NSCLC放化療者醫(yī)院感染的高危部位，與患者多為老齡人群，存在著粘液纖毛轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)發(fā)生變化以及肺泡壁彈性下降、變薄和肺泡融合致殘氣量增加等生理性因素有關(guān)；且放化療同時(shí)可對(duì)患者白細(xì)胞數(shù)量等造成一定影響，致免疫能力下降而增加感染幾率等。本研究共檢出病原菌216株，革蘭陰性菌154株、檢出率71.30%，革蘭陽(yáng)性菌56株、檢出率25.93%，真菌6株、檢出率2.78%；革蘭陰性菌構(gòu)成比高于革蘭陽(yáng)性菌、真菌構(gòu)成比，與《共識(shí)》和部分文獻(xiàn)報(bào)道類似[18]。說明本地區(qū)老年NSCLC放化療者醫(yī)院感染致病菌并未出現(xiàn)較大改變，但真菌的出現(xiàn)應(yīng)引起臨床足夠重視，且致病菌中構(gòu)成比最高的銅綠假單胞菌出現(xiàn)，與老年NSCLC放化療者機(jī)體免疫力下降致其轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏【嬖谝欢P(guān)聯(lián)。另外，革蘭陰性菌對(duì)氨芐西林、頭孢唑啉、頭孢西丁耐藥性較高，而銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌、陰溝腸桿菌對(duì)哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南、阿米卡星敏感性較高；但亞胺培南等碳青霉烯類藥物價(jià)格不菲且易致菌群失調(diào)，不宜作為首選藥物；阿米卡星敏感性較強(qiáng)，但腎毒性、耳毒性等不良反應(yīng)限制了臨床使用；對(duì)哌拉西林/他唑巴坦較為敏感，可能與其復(fù)合抗菌藥物耐藥性不同有關(guān)，可優(yōu)先選擇。關(guān)于革蘭陽(yáng)性菌，結(jié)果顯示金黃色葡萄球菌對(duì)青霉素G、苯唑西林、四環(huán)素、氧氟沙星耐藥性較高，糞腸球菌對(duì)青霉素G、苯唑西林、四環(huán)素耐藥性較高，溶血性鏈球菌對(duì)苯唑西林、四環(huán)素、氧氟沙星耐藥性較高，但未發(fā)現(xiàn)對(duì)萬古霉素耐藥的菌株，與《共識(shí)》報(bào)道一致[18]。

表2 革蘭陰性菌耐藥性分布(株，%)

表3 革蘭陽(yáng)性菌耐藥性分布(株，%)

針對(duì)本地區(qū)老年NSCLC放化療醫(yī)院感染者致病菌耐藥性的篩查，應(yīng)采取以下對(duì)策：①定期對(duì)病房進(jìn)行消毒通風(fēng)，保持醫(yī)院環(huán)境干凈整潔。②提高操作人員無菌觀念，減少不必要的侵入性操作。③加強(qiáng)放化療者營(yíng)養(yǎng)支持，提高機(jī)體免疫力，必要時(shí)給予免疫調(diào)節(jié)制劑。④定期篩查致病菌種類、分布，進(jìn)行耐藥性變化監(jiān)測(cè)。⑤根據(jù)致病菌篩查結(jié)果和耐藥性變化監(jiān)測(cè)結(jié)果，參考藥敏結(jié)果合理選取抗菌藥物，及時(shí)調(diào)整經(jīng)驗(yàn)性用藥；且盡量避免聯(lián)合用藥、長(zhǎng)期用藥以及碳青霉烯類藥物和激素類藥物。

綜上所述，本地區(qū)老年NSCLC放化療醫(yī)院感染者致病菌耐藥性并未出現(xiàn)明顯變化，但真菌的出現(xiàn)需引起臨床重視。定期加強(qiáng)老年NSCLC放化療醫(yī)院感染者致病菌耐藥性監(jiān)測(cè)，采取相應(yīng)防控對(duì)策，能有效防止和延緩致病菌耐藥性產(chǎn)生，控制或避免致病菌及其耐藥菌株播散與流行暴發(fā)。