替吉奧單藥化療聯合華蟾素對胃癌晚期不可切除或復發患者的臨床效果研究

肖榮倩 張穎雪 郭 潔

胃癌是我國高發癌，胃癌在男性人群中的發病率居于惡性腫瘤的第二位，在女性人群中的發病率居于惡性中腫瘤的第三位[1]。我國的胃癌死亡率是歐美發達國家的4.2～7.9倍[2]。目前世界上除了日本會對胃癌進行早期篩查，基本上未對胃癌實施早期篩查。我國的診斷技術和醫療資源的欠缺，胃癌的早期篩查率更低，在臨床絕大部分患者首次確診胃癌時已是中晚期，錯過了手術根治性治療的最佳時機。因此，臨床大部分胃癌患者需要進行非手術治療?；熓欠鞘中g治療中最重要的措施之一。我國的胃癌患者病理類型以腺癌為主，腺癌是對化療最為敏感的胃癌類型。隨著醫療模式由生物醫學模式向生物-心理-社會醫學模式的轉變，惡性腫瘤的治療核心在提高患者生存期的同時，對患者生活質量、心理感受的改善也受到患者及家屬、醫護人員的重視[3]。尋找療效確切、毒副作用小的化療藥物及治療方案是惡性中非手術治療最為重要的臨床研究方向[4]。替吉奧是治療胃癌的新型氟尿嘧啶衍生物，1999年在日本被批準用于胃癌的治療，多年的臨床應用證明，替吉奧治療胃癌有效安全，據統計，日本晚期胃癌的化療，有80%以上的病例使用替吉奧，治療有效率高達44.6%。華蟾素是純中藥直接，臨床試驗顯示其具有多種抗腫瘤活性，廣泛應用于臨床多種惡性腫瘤的治療[5-6]。本組資料采用替吉奧單藥化療聯合華蟾素治療胃癌晚期不可切除或者復發患者，觀察其臨床療效及安全性，及對患者生活質量相關指標的改善，以期為臨床此類患者的治療方案選擇提供參考?，F將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2018年3月至2020年3月我院收治的胃癌晚期不可切除或者胃癌根治術后復發患者共計84例，納入標準：①年齡在18～65歲；②符合中華醫學會腫瘤學分會制定的《2013胃癌規范化診治指南》中對胃癌的診斷標準；③符合替吉奧化療指征；④預估生存期>6個月；無嚴重心、肝、肺、腎及血液系統、神經系統疾??；⑤患者具有正常的認知功能，能正確理解醫護人員對相關指標的評分系統條目的解釋并配合完成評分工作；⑥患者及家屬了解參加此次研究利弊，并簽署知情同意書，愿意配合各項研究工作。排除標準：①不符合上述納入條件者；②妊娠或哺乳期婦女；③未同意參與本次研究，或未簽署知情同意書者。將其隨機分為替吉奧組和聯合治療組，每組42例，2組患者腫瘤分期、病理類型、年齡、性別、入組前KPS評分、QOL評分、預估生存期、化療指征比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床基線資料比較

1.2 方法

替吉奧組患者采用替吉奧單藥化療，替吉奧(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，國藥準字H20100135)，首次劑量：根據患者體表面積按照給藥，<1.25 m2患者每次40 mg，2次/d，1.25～1.5 m2患者每次50 mg，2次/d，>1.5 m2患者每次60 mg，2次/d。療程：每天分別于早晚餐后口服，連續給藥28天，休息14天，為一個治療周期。聯合治療組患者在對替吉奧組治療基礎上，加用華蟾素(安徽華潤金蟾藥業股份有限公司生產，國藥準字：Z34020273)治療。用法：靜脈滴注，一日1次，一次10～20 ml(2～4支)，用5%的葡萄糖注射液500 ml稀釋后緩緩滴注，用藥7天，休息1～2天，4周為1個療程。兩組患者均連續治療4個治療周期。兩組患者治療過程中，均定期抽檢血液，查肝腎功能。如患者未出現胃腸道不適或者肝腎功能障礙，可適當縮短間隔時間至7 d，還可酌情增加替吉奧的劑量，按照50、60、75 mg的標準調整，根據患者。

1.3 觀察指標

2組患者完成治療后分別于1個月、3個月、6個月、12個月、24個月、36個月隨訪，統計患者的毒副作用，比較兩組患者1年期、2年期、3年期生存率、不同階段的體力狀況(KPS)評分、腫瘤患者生活質量評分(QOL)及3年死亡率。

1.3.1 毒副作用觀察 患者開始化療后，醫護人員定期詢問患者胃腸道情況(食欲、是否腹瀉、腸炎)、肝腎功能、骨髓抑制、間質性肺炎、口腔潰瘍或出血等不良反應，患者出現上述反應后，應及時與醫護人員聯系，采取措施干預，醫護人員進行登記。

1.3.2 體力狀況(KPS)評分 定期對患者進行體力狀況評分，根據患者的活動情況、癥狀、體征綜合判斷KPS評分，由經過培訓經驗豐富的人員對患者進行詢問并評價。最高分100分無癥狀和體征，最低分0分為死亡患者，得分越高，說明體力狀況越好。

1.3.3 腫瘤患者生活質量評分(QOL) 根據患者的食欲、精神、睡眠、批發、疼痛、家庭理解與配合、同時理解與配合、自身對癌癥的認知、對治療的態度、日常生活、治療的副作用、面部表情對患者進行生化質量評分，生活質量滿分為60分，得分越高生化質量越高。

1.4 統計學處理

對文中所得數據應用SPSS 18.0統計學軟件處理，計數資料采用χ2檢驗，等級計數資料采用秩和檢驗，計量資料采用t檢驗，P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療過程中不良反應比較

替吉奧組患者完成治療后1個月、3個月、6個月、12個月不良反應發生率明顯高于聯合治療組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療過程中不良反應比較/例

2.2 兩組患者KPS評分、QOL評分比較

聯合治療組患者完成治療后1個月、3個月、6個月、12個月KPS評分和QOL評分高于替吉奧治療組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者不同階段KPS、QOL評分比較

2.3 兩組患者生存期比較

兩組患者1年生存率比較差異無統計學意義(P>0.05)；聯合治療組患者2年生存率、3年生存率高于替吉奧組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者生存情況比較(例，%)

2.4 兩組患者隨訪期內死亡率比較

隨訪3年，替吉奧組患者死亡率(40.48%，17例)明顯高于聯合治療組(26.19%，11例)(χ2=4.956，P<0.05)。

3 討論

胃癌的治療以手術治療為主，但受限于患者確診時腫瘤的轉移、浸潤程度，及患者個體的差異，臨床仍然有很大部分胃癌患者不符合手術治療的指征，需要通過化療殺滅腫瘤細胞的同時，延緩腫瘤細胞的轉移、浸潤過程，延長胃癌患者的生存期和提高患者的生活質量[7]。因此，尋找殺滅腫瘤細胞能力強、毒副作用小的化療藥物方案是臨床治療胃癌的重要課題[8-9]。

替吉奧是是1種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，它包括替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西[10]。替加氟是5-Fu的前提，其口服生物利用度優良，進入體內后可轉化為5-Fu，抑制胸苷酸合成酶催化脫氧尿苷酸轉化為脫氧胸苷酸，對腫瘤細胞的的DNA合成過程進行干擾，達到殺滅腫瘤細胞的目的[11]。吉美嘧啶對替加氟轉化成的5-Fu的分解代謝產生抑制，使得5-Fu可較長時間在血液中和腫瘤組織中維持較高的濃度，從而使口服給藥達到與靜脈持續輸注的抗腫瘤效果。奧替拉西可有效抑制5-Fu的磷酸化，使其在胃腸道中的濃度維持在1個較高的水平，降低了5-Fu對機體的毒副作用。上述三藥組合而成的替吉奧，其與5-Fu相比具有明顯的優勢：①替吉奧可維持較高的血藥濃度，從而增強抗癌活性，②顯著降低對患者的毒副作用；③口服給藥，非常方便[12]。

華蟾素是從中華蟾蜍中提取精制而成的1種純中藥制劑，臨床多項研究顯示，其具有抑制腫瘤細胞增殖、促進其凋亡作用的藥理作用。有文獻[13]對華蟾素抑制體外胃腫瘤細胞BGC-83細胞增殖進行研究顯示，華蟾素的濃度和時間對腫瘤細胞的抑制作用呈正相關。部分文獻對華蟾素抑制腫瘤細胞的侵襲轉移進行了研究，結果顯示，其可有效阻斷胃癌細胞BGC-823細胞的侵襲和轉移，并可明顯下調MMP-9蛋白在人胃癌BGC-823細胞中表達，抑制了胃癌細胞的侵襲轉移[14]。

本組資料采用替吉奧聯合華蟾素對晚期胃癌不可切除或復發患者進行治療，結果顯示，較之于單純采用替吉奧單藥化療，聯合治療患者在生存期、生活質量、毒副作用、死亡率方面具有較為明顯的優勢。說明替吉奧聯合華蟾素對晚期胃癌不可切除或者復發患者的臨床療效和安全性更具優勢。但限于本組資料研究范圍較小，病例數量相對較少，對方的時間僅有3年，需要進一步擴大研究范圍，增加研究病例數，延長隨訪時間，使該聯合用藥方案更具臨床可借鑒性。

綜上所述，替吉奧單藥化療聯合華蟾素可有效增加復發或晚期胃癌患者2年期、3年期生存率，降低患者化療毒副反應，提高患者生活質量，降低死亡率，對胃癌不可手術切除患者或者復發患者具有重要的臨床價值。