胃癌患者免疫功能及炎癥水平的變化與腹腔鏡術后發生醫院感染的關系

黃 湧

胃癌是消化系統高發的惡性腫瘤之一，有報道指出每年世界范圍新發胃癌病例超過100萬人，而且呈現升高趨勢。我國屬于胃癌高發病國家，每年近17萬人死于胃癌，目前臨床主要采取手術切除進行根治。傳統的開放性手術已經相當成熟，但是在應用過程中對患者創傷較大，術后恢復慢。近年來腹腔鏡輔助治療得到了廣泛的證明和認可[1]，但手術過程中患者腹腔臟器暴露可能會導致術后發生醫院感染，而且腫瘤患者機體免疫機能降低，極易被感染。醫院感染的發生會造成臨床診療費用的增加，同時也會導致患者臨床結局惡化，因此積極的早期了解腹腔鏡治療胃癌術后患者感染發生的變化規律能夠為臨床開展治療提供依據[2]。本研究分析了免疫功能及炎癥水平的變化與腹腔鏡手術治療胃癌后發生醫院感染的關系，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2019年10月在我院采用腹腔鏡手術治療胃癌并發術后感染患者70例，其中男性34例，女性36例，平均年齡(63.47±9.26)歲。同期未感染患者70例，其中男性35例，女性35例，平均年齡(64.15±9.27)歲。所有患者均符合手術指征，采用腹腔鏡手術治療。納入標準：①所有入組患者診斷符合胃癌的診斷標準；②受試者知情同意。排除標準：①合并有惡性腫瘤、自身免疫性疾病、甲狀腺疾病等其他疾病；②除外2周內應用過抗生素病史者。術后感染診斷標準：體溫升高至38 ℃以上并持續1天以上，血液白細胞檢測正常水平(10×109)。各組受試者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 實驗方法

對所有患者抽取空腹靜脈血5 ml，3 000轉/min離心15 min后分離血清，采用酶聯免疫吸附法測定患者CRP和IL-6濃度變化，試劑由南京建成生物制品有限公司提供，按照試劑盒說明書操作。采用流式細胞儀器測定患者CD3+、CD4+、CD8+濃度變化，按照單向環狀免疫擴散法測定。

1.3 治療及隨訪方法

患者均接受腹腔鏡胃癌根治術治療，麻醉滿意后建立人工氣腹，置入腹腔鏡器械后對腫瘤位置、大小和侵犯開展探查，采用超聲刀按照無瘤原則對胃進行游離，清掃淋巴結后在患者腹中線下方行6 cm切口對標本切除，完成消化道重建后止血，生理鹽水沖洗腹腔后留置引流管，術后給予患者抗生素開展常規治療。對所有患者開展術后隨訪，詳細了解患者術后感染發生情況。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 2組患者手術期間情況比較

感染組手術時間為(194.79±41.32) min，未感染組為(195.37±40.88) min，差異無統計學意義(t=0.083,P=0.934)。感染組失血量為(89.73±43.17)ml，未感染組為(87.21±40.29)ml，差異無統計學意義(t=0.357,P=0.722)。

2.2 感染患者免疫功能相關指標檢測

腹腔鏡手術治療胃癌發生感染的患者術前血清內CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平明顯低于未感染患者(P<0.05)。見表1。

表1 2組術前血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較

2.3 感染患者血清內炎癥相關指標檢測

腹腔鏡手術治療胃癌發生感染的感染組患者血清內CRP和IL-6水平為(6.28±2.96)mg/l、(25.43±3.28)mg/l，明顯高于未感染組患者的(0.57±0.19)mg/l、(9.29±2.81)mg/l，差異均有統計學意義(t=16.106、31.265,P均<0.05)。

2.4 術后感染率與CD4+之間的關系

通過對術后感染患者進行分析發現，與術前相比術后第5天，其CD4+水平為(19.72±4.26)%,略有下降，有7例患者出現感染；術后第15天有63例患者出現感染，CD4+水平明顯下降，為(17.13±3.47)%；至術后20 d，術后感染組全部出現感染，CD4+水平下降至(16.62±3.78)%。

將CD4+表達數據按總均值(18.37)轉化成兩分類數據(≥18.37=1，<18.37=0)，和術后感染率行Cochran Armitage趨勢檢驗，結果提示術后感染率與CD4+之間存在密切關系，其感染率隨CD4+水平的降低而呈顯著性升高趨勢(χ2=13.075，P=0.004)。

2.5 CD4+與CD3+、CD8+、CD4+/CD8+的相關分析

經Pearson相關分析，CD4+與CD3+、CD8+、CD4+/CD8+等指標具有較強的正相關作用(γ=0.612、0.552、0.358，P均<0.01)。

2.6 術前各種炎癥因子和免疫指標對腹腔鏡手術治療胃癌后發生醫院感染的預測診斷價值分析

2.6.1 預測診斷指標的選擇 炎癥因子CRP是臨床上常檢的指標，被考慮納入。IL-6是人體應激與免疫調節最重要因子，也考慮納入。其它免疫指標則僅考慮納入CD4+，這是因為：由前述2.4節知：術后感染與CD4+之間存在密切關系，且前述2.5節相關分析也提示，其它免疫指標(CD3+，CD8+，CD4+/CD8+)和CD4指標有很強的正相關作用，即CD4+有代表性。

2.6.2 ROC分析 以感染組為陽性樣本，未感染組為陰性樣本，再將CRP、IL-6和CD4+等3指標水平劃分成7～8個組段，建立ROC診斷分析模型。經ROC分析知：該三指標具有較高的對腹腔鏡手術治療胃癌后發生醫院感染的預測診斷價值，ROC-AUC均在0.72以上。在其理論閾值點處，敏感度和特異度均高于0.7。分析結果列于表2，ROC分析曲線見圖1。

表2 CRP、IL-6和CD4+等指標的ROC分析結果

圖1 CRP、IL-6和CD4+等指標的ROC分析曲線

3 討論

胃癌惡性程度高，目前死亡率位居惡性腫瘤首位，臨床治療主要是以手術根治為主的綜合性治療，5年生存率可達到30%～40%[3]。近年來研究發現胃癌根治術后患者容易并發感染[4]，而醫院感染的發生會造成患者治療費用的增加，同時增加患者預后風險隱患因素。國內關于醫院感染的研究起步較晚，雖然目前臨床已經高度重視醫院感染給疾病帶來的診療困難，但是仍有大量的報道胃癌術后患者發生感染的病例[5-6]。研究發現[7-8]感染發生后隨著病情進展人體血流灌注不足，嚴重的可導致臟器功能障礙，機體炎癥反應加劇，釋放大量的炎癥介質，形成微循環障礙，細胞因子等具有生物學活性取值釋放增多會導致細胞組織損傷，功能異常。研究證實[9-10]術后感染發生還會造成病理性血管舒張，心肌收縮功能障礙，血流動力學出現改變，患者多個臟器功能受累并導致死亡，因此早期明確醫院感染發生病情變化以及監測反應患者病變因素有利于指導臨床治療評估患者預后[11-12]。近年來大量的研究發現人體細胞因子屬于免疫系統重要介質，臨床常見的細胞因子包括淋巴因子與單核因子，通過與細胞膜受體相結合產生信號傳導并形成多種生物學作用，人體發生感染或者創傷等病理狀態刺激細胞因子參與疾病病變反應過程，因此通過研究細胞因子變化可以反映人體疾病嚴重程度[13-14]。

本研究分析了胃癌術后發生醫院感染患者體內炎癥因子和免疫因子變化情況，其中CRP是臨床最為常用的炎癥因子指標，其由肝臟分泌，多數在白介素6、白介素1等刺激下形成，具備5個完全相同的非糖基化單體以非共價鍵聯結形成結構對稱的盤狀五聚體。CRP是具有免疫防御作用的鈣結合蛋白，可以在鈣離子存在的情況下同磷酸膽堿、組蛋白相結合，同時能夠參與細胞凋亡壞死過程，破壞細胞膜脂質雙層結構造成外界的真菌、細菌侵犯細胞，造成了人體補體系統激活調節吞噬功能。研究證實CRP會在組織損傷后或者感染發生后6～8 h快速升高，24～48 h達到高峰，而應激源消失后會快速降低[15-17]。IL-6則是人體應激與免疫調節重要的因子之一，主要是巨噬細胞和輔助T細胞分泌，手術后由于創傷患者體內IL-6會明顯升高，而且與手術創傷的程度具有明顯的關聯，IL-6會造成人體下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸激活，體內腎上腺皮質激素顯著升高，人體的炎癥反應顯著增加，導致了免疫機能降低[18-20]。人體外周血T淋巴細胞則對人體細胞免疫功能起到重要作用，可以參與人體各項免疫能力的調節，CD3+一般存在T細胞的表面，屬于外周成熟T細胞，CD4+與CD8+是輔助/誘導細胞亞群與抑制/細胞毒細胞亞群，前者可以分泌淋巴細胞因子擴大免疫過程，誘導殺傷T細胞與B細胞發揮免疫細胞作用，其下降提示了人體免疫機能降低；后者則能夠對形成特殊抗原反應細胞進行殺傷，抑制人體抗體形成與分泌[21-22]；CD4+/CD8+則可以衡量人體細胞免疫變化，直接反映了人體免疫功能狀況，因此通過了解患者體內細胞免疫情況可以對胃癌術后患者體內免疫狀況進行了解，確定免疫細胞之間的關系，根據患者情況開展針對性的預防和治療措施[23-25]。 本研究顯示，腹腔鏡手術治療胃癌發生感染的患者血清內CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平明顯低于未感染患者，說明腹腔鏡手術治療胃癌后發生醫院感染患者體內存在免疫功能抑制。腹腔鏡手術治療胃癌發生感染的患者血清內CRP和IL-6水平明顯高于未感染患者，說明腹腔鏡胃癌手術治療發生醫院感染后患者體內炎癥指標顯著升高。ROC分析顯示：血清內CRP、IL-6及CD4+等對腹腔鏡手術治療胃癌后發生醫院感染具有較高的預測診斷價值，ROC-AUC均在0.72以上，敏感度和特異度均高于0.7。

綜上所述，胃癌患者腹腔鏡術后發生醫院感染與患者體內免疫機能與炎癥水平變化有密切關系，術后應密切關注患者免疫功能及炎癥水平的變化，降低感染率。但是本研究納入患者數量有限，隨訪時間較短，因此還需擴充樣本量、長期隨訪，深入研究。