睡眠呼吸障礙患者黃斑區神經節細胞復合體厚度研究

楊 靜，戴 馨，王 清，武海軍

0引言

睡眠呼吸障礙以阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea, OSA)為主，隨著生活水平的提高，肥胖水平的不斷增加，OSA的患病率正在不斷上升。由于基本醫療知識的普及，越來越多的人開始關注與睡眠相關的問題，包括打鼾、白天嗜睡、夜間反復覺醒等。OSA綜合征主要特征是夜間睡眠過程中出現反復的上呼吸道完全或部分阻塞，導致呼吸暫停及低通氣。呼吸暫停低通氣指數(apnea-hypopnea index, AHI)指睡眠時每小時呼吸暫停的平均發作次數，可據此對OSA的嚴重程度進行分級[1]。研究表明，OSA是高血壓、心血管疾病、腦血管疾病等的獨立危險因素[2-3]，OSA也可導致眼瞼松弛綜合征[4]、圓錐角膜[5]、青光眼[6]、非動脈炎性前部缺血性視神經病變[7]、年齡相關性黃斑變性[8]等眼部并發癥。此外，視網膜神經纖維層的厚度與OSA的嚴重程度呈負相關[9-10]，而脈絡膜的厚度也與OSA患者的AHI值呈顯著的負相關[11]。Chirapapaisan等[12]研究表明，中度OSA患者晨起時視網膜神經纖維層的厚度要顯著高于夜晚時視網膜神經纖維層的厚度。2010年中山眼科中心的一項研究表明[13]，OSA患者睡眠時的缺血缺氧可以導致黃斑視網膜的水腫增厚。在視網膜的十層結構中，神經纖維層、神經節細胞層(ganglion cell layer)和內叢狀層稱為神經節細胞復合體(ganglion cell complex,GCC)。OCT是一種無創、快速、可靠、高靈敏度的視網膜成像技術，能獲得高分辨率的黃斑區視網膜橫斷面圖像。因此，該研究利用OCT精準測量不同嚴重程度OSA患者黃斑區GCC厚度，并進行比較，觀察不同程度睡眠呼吸障礙患者黃斑區GCC厚度的變化。

表1 四組受試者黃斑區不同部位GCC 厚度和FLV及GLV比較

1對象和方法

1.1對象本研究為橫斷面研究，選擇2015-06/2018-06間于我校附屬醫院就診，主訴有OSA的患者和健康體檢者，均選取右眼進行觀察。對受試者進行多導睡眠呼吸檢測，確診為阻塞性睡眠呼吸障礙綜合征的患者58例，并依據AHI值將其分為三個亞組：5+3.00D或<-3.00D的屈光不正；(2)青光眼；(3)眼壓>21mmHg；(4)后極部眼底病變，如黃斑變性、糖尿病視網膜病變；(5)眼內手術史；(6)葡萄膜炎;(7)眼外傷；(8)因晶狀體混濁或不能固視導致OCT圖像不清晰。各組受試者年齡、性別構成比一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究獲得醫院倫理委員會批準同意，研究對象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法所有受試者均在上午09∶00～12∶00間于附屬醫院進行全面眼部檢查，包括視力、醫學驗光、眼壓、裂隙燈顯微鏡和眼底鏡檢查。采用相干光斷層掃描檢查儀(RTVUE 100-2型)進行檢查，由同一人完成操作。掃描模式選用青光眼GCC程序，掃描從內界膜到內叢狀層邊界之間的所有黃斑各層結構，計算機自動分析得到3個GCC厚度，包括總體平均厚度(GCC-Avg)、上方平均厚度(GCC-Sup)、下方平均厚度(GCC-Inf)、局部丟失體積(FLV)與整體丟失體積(GLV)。

2結果

四組受試者黃斑區GCC 厚度比較差異均有統計學意義(P<0.05)。睡眠呼吸障礙不同程度組GCC-Avg、GCC-Sup、GCC-Inf均低于正常對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)；重度組GCC-Avg、GCC-Sup、GCC-Inf 均低于中度組和輕度組，差異均有統計學意義(P<0.05)。中度組GCC-Avg、GCC-Sup、GCC-Inf 均低于輕度組，差異有統計學意義(P<0.05)。四組受試者間FLV和GLV比較差異均有統計學意義(P<0.05)。睡眠呼吸障礙不同程度組FLV和GLV均高于正常對照組，差異有統計學意義(P<0.05),但輕度、中度、重度睡眠呼吸障礙3組間FLV比較差異均無統計學意義(P>0.05)，而重度組GLV高于中度組和輕度組，差異均有統計學意義(P<0.05)，中度組GLV高于輕度組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

3討論

睡眠呼吸障礙患者最常見的眼部并發癥是青光眼，盡管過去大量的研究表明，睡眠呼吸障礙患者青光眼的患病率高，但并沒有研究指出兩者之間任何的關聯[14-15]。青光眼視神經病變的特征是視網膜神經節細胞的退化，進而導致視乳頭的病變，比如神經纖維層變薄。有研究表明，視乳頭周圍神經纖維層厚度的降低可以用于診斷早期青光眼[16]。絕大多數研究報道睡眠呼吸障礙患者神經纖維層厚度是降低的[17-19]，但也有部分研究并沒有發現神經纖維層厚度的改變，也沒有發現其與睡眠呼吸障礙嚴重程度的相關性。有研究報道，在視野缺損之前，40%神經節細胞已經丟失。因此，有些學者提出，睡眠呼吸障礙可能對黃斑區GCC產生影響[20-21]。

近年來，除了評估視乳頭周圍神經纖維層厚度的改變，利用OCT測量黃斑神經節細胞厚度也被應用于多種眼部和神經系統疾病，尤其是青光眼的研究。睡眠呼吸障礙患者神經節細胞層厚度的改變可能導致神經纖維層厚度的降低以及青光眼，目前此類相關研究較少。Ferrandez等[22]研究表明，呼吸睡眠障礙患者黃斑視網膜內叢狀層和神經節細胞層的厚度與健康體檢者相比，均無明顯變薄。然而，Huseyinoglu等[18]研究發現，重度OSA患者神經節細胞層厚度較健康體檢者減少，且AHI與神經節細胞層厚度之間存在明顯負相關。另有一些研究報道，神經節細胞層的測量對早期發現青光眼的結構改變比神經纖維層厚度的測量更有優勢[23-24]。在Kara等[25]的研究中，阻塞性睡眠呼吸障礙綜合征患者黃斑神經節細胞內叢狀層的厚度明顯變薄，卻沒有發現相應神經纖維層厚度的改變，據此推測，黃斑神經節細胞內叢狀層厚度的測量可能是發現OSA患者早期結構性病變更有效的方法。

黃斑是視網膜正對視軸處，直徑約1～3mm，黃斑中心凹處視網膜最薄，厚度約0.37mm。在視網膜大部分區域，神經節細胞僅為1層，但在視乳頭顳側變為2層，至黃斑部增加到8～10層，黃斑區包含了50%的視網膜神經節細胞，是視網膜內神經節細胞非單層細胞排列的唯一區域。GCC包括了神經纖維層、神經節細胞層及內叢狀層，分別代表了神經節細胞的軸突、胞體以及樹突。在我們的研究中，阻塞性睡眠呼吸障礙綜合征患者黃斑區GCC厚度較健康對照組明顯變薄，而且，隨著阻塞性睡眠呼吸障礙綜合征患者嚴重程度(AHI)的增加GCC的厚度變薄。慢性間歇性缺氧是睡眠呼吸障礙造成機體損害的主要機制，又進一步引起氧化應激、血管收縮及血液凝固異常等反應。然而，睡眠呼吸障礙患者眼部并發癥的具體病理生理學機制目前尚不清楚，可能是多因素導致的，且與缺氧密切相關[26-27]。睡眠呼吸障礙患者反復發作的上呼吸道阻塞造成缺氧，導致PaCO2升高、PaO2降低[28]。長時間的缺血、缺氧導致視網膜細胞的損害。有研究報道，視網膜神經節細胞對急性、短暫和輕微的全身性低氧應激極為敏感[29]。視網膜缺氧導致了血管內皮生長因子、NO、谷氨酸和炎癥細胞因子等介質的增加，從而引起血-視網膜屏障破壞、興奮毒性和細胞內Ca2+蓄積增加，最終導致視網膜神經節細胞的損失[9]，從而引起黃斑區GCC厚度的相應改變。Karakucuk等[30]研究認為睡眠呼吸障礙患者氣流阻滯導致的缺氧造成機體發生持續升高的高碳酸血癥和低氧血癥，患者眼動脈阻力指數與平均缺損間為正相關，且中央視網膜動脈阻力指數與平均缺損間亦為正相關，因此表明視野缺損與視神經的低灌注存在相關性，視神經的低灌注造成視網膜神經節細胞的凋亡，產生視神經病變，兩者又進一步導致了神經纖維層厚度的降低，最終將導致黃斑區GCC厚度的相應改變。

該研究存在一定的局限性。首先，樣本量太小，尚需大樣本多中心臨床研究；OCT雖為無創檢查，提供了一種很好的測量黃斑區GCC厚度改變的方法，但卻不能提供更多視功能的信息；此外，我們不知道阻塞性睡眠呼吸障礙綜合征患者在診斷前的病程長短，隨著病程的發展，黃斑各區GCC厚度可能會逐漸改變，為了全面準確了解阻塞性睡眠呼吸障礙綜合征患者GCC厚度的變化，需要進行前瞻性縱向研究；該研究中，我們只利用OCT檢查評估了黃斑區GCC的改變，以后應利用視野、視網膜電圖、對比敏感度等檢查對視網膜的功能進行分析。