抗VEGF與激光治療1型早產兒視網膜病變的Meta分析

熊 期，張 超，蔡小軍，余愛華，柯 敏

0引言

早產兒視網膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)特征性的眼底改變是出現病理性新生血管伴纖維化，其發生主要與胎兒器官發育不成熟及低體質量密切相關[1-2]。ROP是引發兒童盲的重要原因之一，Blencowe等研究發現，早在2010年就有184700例早產兒發展為不同程度的ROP，其中約2萬例視力嚴重受損甚至失明，12300例出現輕至中度視覺障礙[3-4]。近年來研究表明盡早發現1型ROP并給予恰當的治療可顯著降低ROP致盲率[4-5]。以往ROP的首選治療是激光，但該設備昂貴，且對醫生水平要求較高，在基層醫院難以普及，同時激光治療會導致視野喪失、高度近視及視網膜脫離等嚴重并發癥，因此備受爭議[6-8]。近年來，臨床上玻璃體腔內注射抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，抗VEGF作為新一代臨床用藥，具有操作簡單，醫生學習曲線短，患兒無需全身麻醉，基層醫院即可實施等優勢，且臨床上取得較好的療效，近年來被廣泛用于ROP的治療[8-10]。關于激光和抗VEGF治療1型ROP的臨床對照報道日益增多，但孰優孰劣尚無定論。為此，本研究旨在通過Meta分析，探討激光對比抗VEGF在1型ROP治療過程中的療效和安全性，為指導臨床決策提供依據。

1資料和方法

1.1資料由2名研究員分別通過計算機檢索PubMed、EMbase、CBM、The Cochrane Library、WanFang Data、CNKI、和VIP數據庫，收集有關抗VEGF藥物與激光比較治療1型ROP的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，檢索時間范圍設定為建庫到2020-01-06。英文檢索詞包括：retinopathy of prematurity、ROP、Anti - vascular endothelial growth factor、Anti -VEGF drugs、Bevacizumab、Ranibizumab、Conbercept、Aflibercept、Laser；中文檢索詞包括：早產兒視網膜病變、激光、抗血管內皮生長因子、雷珠單抗等。納入標準：(1)研究類型為RCT；(2)研究對象為診斷為1型ROP的早產兒(出生胎齡<37周)；(3)干預措施：試驗組玻璃體腔內注射抗VEGF藥物治療，對照組采用激光治療；(4)結局指標：1)復發率；2)再次治療率；3)不良反應發生率。排除標準：(1)急進型ROP及病變4期及以上的ROP；(2)干預措施或結局指標不符的文獻；(3)非中、英文文獻；(4)重復報告及沒有原始數據的研究；(5)無結局指標或結局指標無法獲取的文獻。

1.2方法文獻篩選和資料提取由2位評價員獨立篩選文獻、提取數據等相關資料，提取后對其結果交叉核對，確定無誤，若核對結果遇分歧，則交由第三方協商判斷。資料提取內容主要：(1)納入研究的基本信息，即文題、作者、發表時間、雜志等；(2)研究對象的基線特征，即各組樣本數、出生胎齡和出生體質量等；(3)干預措施，即具體細節、隨訪時間；(4)偏倚風險評價的相關要素；(5)結局指標，即復發率、再治療率及并發癥和具體的數據。納入研究的偏倚風險評價根據Corchrane手冊的RCT偏倚風險評價工具，由2位評價員獨立進行評價并交叉核對結果。

統計學分析：采用RevMan 5.3軟件進行統計分析。二分類變量(復發率、再治療率、不良反應發生率)采用風險比(risk ratio，RR)及95%可信區間(confidence interval，圖1文獻檢索流程及結果。

CI)為效應分析統計量。P<0.05表示差異具有統計學意義。異質性大小通過χ2檢驗并結合I2定量判斷。若各研究結果間未見統計學異質性(I2<50%)，采用固定效應模型；若存在統計學異質性(I2≥50%)，則行隨機效應模型分析，并尋找異質性的來源，明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析處理，或只行描述性分析。采用Egger法檢驗發表偏倚。

2結果

2.1文獻篩選流程及結果初檢共檢索出3 672篇文獻，按照納入和排除標準篩選，共獲取6項RCT[11-16]。文獻篩選流程和結果見圖1。

2.2納入研究的文獻基本特征及偏倚風險的評價結果各項研究基本特征的匯總結果見表1，偏倚風險評估的匯總結果見圖2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1復發率共納入5項RCT[11-15]，以例數分析，各研究結果間存在異質性，且有統計學意義(I2=75%)，采用隨機效應模型，分析結果顯示兩組復發率方面差異無統計學意義[RR=0.94，95%CI(0.17～5.23)，P=0.94]，亞組分析結果顯示，Ⅰ區抗VEGF復發率低于激光組，差異有統計學意義[RR=0.17，95%CI(0.05～0.62)，P=0.007]，Ⅱ區復發率兩者差異無統計學意義[RR=2.20，95%CI(0.07～73.48)，P=0.66](圖3)；以眼數分析復發率顯示，兩者差異無統計學意義[RR=7.53，95%CI(0.98～58.07)，P=0.05](圖4)。

2.3.2再次治療率共納入5個RCT[12-16]。以例數進行分析，各研究結果異質性無統計學意義(I2=50%)，采用隨機效應模型。結果表明兩者再治療率差異無統計學意義[RR=2.36，95%CI(0.70～7.99)，P=0.17]，進一步行亞組分析，Ⅰ區再治療率方面差異無統計學意義[RR=0.33，95%CI(0.01～7.50)，P=0.49]，Ⅱ區激光再治療率低于抗VEGF組，且差異有統計學意義[RR=13，95%CI(1.84～92.01)，P=0.01](圖5)，以眼數進行分析結果顯示，Ⅱ區抗VEGF與激光組差異無統計學意義[RR=7.53，95%CI(0.98～58.07)，P=0.05](圖6)。

圖2 納入研究的偏倚風險評價。

表1 納入文獻的基本特征

圖3 抗VEGF與激光治療1型ROP復發率(以例數統計)的Meta分析。

圖4 抗VEGF與激光治療1型ROP復發率(以眼數統計)的Meta分析。

圖5 抗VEGF與激光治療1型ROP再治療率(以例數統計)的Meta分析。

圖6 抗VEGF與激光治療1型ROP再治療率(以眼數統計)的Meta分析。

圖7 抗VEGF與激光治療1型ROP并發癥(以例數統計)的Meta分析。

圖8 抗VEGF與激光治療1型ROP并發癥(以眼數統計)的Meta分析。

2.4敏感性分析通過逐一剔除單項研究的方法，采用RevMan5.3軟件對復發率、再治療率和并發癥進行敏感性分析。合并效應量與之前變化不明顯，說明結果穩定可靠。本研究發現，在復發率和再治療率的研究中剔除Zhang等[15]研究后，結果均無統計學意義(復發率：RR=0.44，95%CI(0.12～1.55)，P=0.20；再治療率：RR=1.55，95%CI(0.89～2.68)，P=0.12)，但異質性均降低(復發率：I2=43%；再治療率：I2=0%)。說明此項研究是該異質性的主要來源。其余結局指標的統計分析量均未發生明顯變化，說明本研究結果可靠穩定。

2.5發表偏倚分析發表偏倚采用Egger檢驗，復發率(t=0.8383，P=0.4634)和再治療率(t=0.458，P=0.6919)，結果表明存在發表偏倚的可能性較小。

3討論

ROP是視網膜血管發育異常導致的眼病，早在2012年報道全球每年大約有1 500萬的早產兒出生，占比10%，不同國家發病率存在較大差異，中國ROP發病率達15.2%，早期發現并給予恰當的治療是防治ROP的關鍵因素[2,17]。該病的發病機制尚不明確，目前公認的主要因素為高濃度氧所致氧自由基的損害和新生血管的形成。提前脫離母體的胚胎，視網膜未發育成熟，對氧十分敏感，吸入濃度較高的氧可致血管收縮，進而引起視網膜缺氧。缺氧的視網膜在大量的血管增生因子刺激下形成新生血管，其中最主要的血管增生因子是VEGF。關于ROP治療目前主要有激光和近幾年來流行的抗VEGF，激光因其常伴有治療不足、過度治療(視網膜灼傷、視網膜裂孔、滲出性視網膜脫離)、玻璃體出血、角膜灼傷等一系列并發癥，以及對眼科醫生技術水平要求較高，限制其在臨床上的廣泛應用，而抗VEGF藥物作為近幾年的研究熱點，因其療效佳、并發癥少以及易操作性在臨床上備受青睞。近年來，有大量研究報道抗VEGF對比激光治療ROP的療效及安全性分析，結果不盡相同[11-16]。Li等[18]對兩者治療急性進展性后部型ROP和1型ROP的療效進行系統評價，發現激光療效優于抗VEGF，但抗VEGF更安全。眾所周知，不同類型及不同分區的ROP療效各異，該系統評價未單獨對ROP的類型及分區進行分析。

本研究旨在評價激光和抗VEGF對1型ROP的療效，并根據分區行亞組分析，研究表明兩組在復發率方面無統計學差異，但對其行亞組分析發現，Ⅰ區激光組更容易復發，而Ⅱ區兩者無統計學差異，此研究結果與Mintz-Hittner等[11]結果一致，推測可能因Ⅰ區病灶離黃斑區位置較近，激光操作難度明顯增加，且激光醫生的技術水平不一，導致激光的質和量難以保證，容易復發。再者，不同分區的新生血管增殖分化有差異，對VEGF的依賴程度不同[11,19-20]，我們推測，Ⅰ區ROP的VEGF應答率可能較Ⅱ區高，因此，抗VEGF效果較好。此結果也提示我們，臨床上Ⅰ區的治療采用抗VEGF更具優越性。部分病例復發后，可能不需要再次治療，病灶便可自然消退，復發不等同于再治療，因此，此次研究我們納入了再治療率的比較，能更好的對療效進行評估。從再治療率方面分析，兩組結果無統計學差異，但進一步行亞組分析發現，Ⅱ區激光治療組明顯優于抗VEGF治療組，這與Gotz-Wieckowska等[21]研究結果一致，眾所周知，激光斑的質和量是激光治療成功與否的關鍵因素，Ⅱ區激光治療相對Ⅰ區更容易掌控，術后更不易出現無灌注區，增加其治療的成功率[14,19]。此結果提示，Ⅱ區ROP治療激光更優，但因激光治療對視網膜具有破壞性，可導致不可逆轉的視野缺損，因此，臨床上選擇激光治療需要謹慎。兩者在并發癥方面無統計學差異，這與Kuo等[22]研究結果一致，因受納入研究時間的隨訪時間及隨訪指標如視野評估的影響，結果可能會有偏倚。

本研究存在的不足與展望：(1)每個結局指標涉及的研究數較少，結局指標較為分散；(2)部分研究結果給與的參數不一致，部分納入研究指標為例數，部分為眼數，需對結果進行單獨分析；(3)不同抗VEGF藥物療效可能不同，部分研究表明，貝伐單抗療效優于雷珠單抗，也有研究表明，兩者療效相當[10,23-24]，因研究數量少，結局指標分散，無法行亞組分析。基于本研究結果提示，激光與抗VEGF治療Ⅰ型ROP療效相當，但在降低Ⅰ區復發率方面抗VEGF更有優勢，降低Ⅱ區再治療率方面激光更有優勢。因納入的RCT較少，尚需開展更多高質量臨床研究來進一步驗證。

1戴蕓. 早產兒視網膜病變 (ROP) 的發生率及高危因素分析對臨床篩查的指導意義. 中外女性健康研究 2017；20:52-56