中西醫結合治療外傷性視神經病變療效評價的Meta分析

吳 瓊，周 劍，韋企平，閆曉玲，李甜甜，史 航，鄭榆美，周曉昱

0引言

外傷性視神經病變(traumatic optic neuropathy，TON)是一種可導致嚴重不可逆視力損害的眼病，通常繼發于眼眶、眼、頭或外傷性面部損傷，主要表現為視力下降、色覺障礙、瞳孔傳導阻滯以及視野缺損，根據致傷機制，TON可分為直接型TON和間接型TON[1-2]。直接型TON通常發生在對視神經造成直接損傷的尖銳創傷后，由于骨性眼眶的保護，這種情況極為罕見[3]。相比之下，間接型TON是因頭部或眼眶受到震蕩打擊后的傳導力引發的損傷，可見于0.5%～5%的閉合型頭部創傷患者中[2-3]。臨床上治療TON的方法有兩大類，包括視神經管減壓術以及糖皮質激素[2]。然而，糖皮質激素的療效仍存在爭議，手術也必須建立在嚴格的影像學證據之上開展[4-5]。目前國內外尚未建立一個明確規范的TON診療指南，而在臨床中，中醫藥及針灸在治療TON上發揮著其獨特優勢。因此，本研究將過去發表的關于中西醫結合與單純西醫對照治療TON的隨機對照研究(randomized controlled trials, RCT)進行Meta分析，以評估中西醫結合治療TON的有效性及安全性。

1資料和方法

1.1資料檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、萬方數據庫(Wangfang Data)、維普數據庫、PubMed、Embase、Cochrane Library數據庫公開發表的文獻。檢索時間為自建庫至2020-05。中文檢索詞為“外傷性視神經病變”、“中西醫”、“中醫藥”、“中藥”、“中醫”、“針灸”、“針刺”、“隨機”。英文檢索詞為“traumatic optic neuropathy”、“optic nerve injuries”、“TON”、“TCM”、“traditional Chinese medicine”、“medicine，Chinese traditional”、“acupuncture”。以CNKI為例，進行專業檢索，具體檢索式為：(SU=’外傷性視神經病變’or SU=’外傷性視神經損傷’ or SU=’外傷性視神經萎縮’or SU=’視神經挫傷’) and FT=’隨機’ and (FT=’中西醫’ or FT=’中藥’ or FT=’中醫’ or FT=’針灸’ or FT=’針刺’)。

1.1.1納入標準

1.1.1.1研究類型中西醫結合與單純西醫對照治療TON的RCT。

1.1.1.2研究對象通過病史、典型臨床癥狀體征及相關實驗室檢查符合TON病變診斷標準的患者。西醫診斷標準參照《視神經疾病中西醫結合診療》、《中華眼科學》[6-7]：(1)外傷史：傷后視力明顯下降甚至失明；(2)患眼有相對性瞳孔傳入障礙，有些患者可出現瞳孔對光反射遲鈍或消失；(3)眼底早期可為正常，5～10d后可逐漸發生視神經萎縮；(4)輔助檢查中，可出現視野缺損，視覺誘發電位可見P100潛時延遲，波峰振幅減小或消失，CT及核磁檢查也可幫助診斷；(5)除外其他視神經疾病或眼病。

1.1.1.3干預措施對照組采用單純西醫常規治療；試驗組采用中西醫結合療法，中醫藥治療措施不限，中藥口服、針灸或聯合應用等。 兩組患者的療程相同。

1.1.1.4結局指標能反映治療療效的相關指標，以治療總療效、視力、視野、視覺誘發電位檢查(visual evoked potential, VEP)中的1項或多項作為結局指標，各研究需明確列出療效評定標準。

1.1.2排除標準非隨機對照臨床研究，例如動物實驗研究、綜述、病案分析、Meta分析等；試驗組與對照組內的患圖1文獻篩選流程及結果。

者干預時間不同；有對照但無法提取相關數據的研究；以上結局指標均描述不清者；限制研究人群，例如研究人群為無光感患者；重復發表的文獻；通過各種方法無法獲取全文的文獻。

1.2方法按照以上檢索策略檢索出的文獻，由兩名研究人員根據納入、排除標準對文獻進行獨立篩選，并交叉核對結果，出現意見不一致或不確定時，由第三位研究者介入討論，最終得出統一結果。初篩：將檢索出的文獻導入Endnote X9軟件中，建立文獻數據庫，檢索并剔除重復文獻，然后閱讀文獻題目摘要剔除明顯不符合納入標準的文獻，如動物實驗研究、病案報道、綜述及Meta分析等。二次篩選：獲取保留文獻的全文，并按照PICOS模式詳細分析其研究對象、診斷標準、干預措施、結局指標等部分，篩除不符合納入標準的文獻。

1.2.1納入文獻的質量評價對納入文獻采用Cochrane評價手冊5.1.0[8]推薦的“偏倚風險評估”工具進行質量評價，包括選擇性偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚、其他偏倚，并且按照評估標準在“低風險”“高風險”“不確定風險”三種評估結果中選擇。

1.2.2發表偏倚對研究數量超過10篇的結局指標進行發表偏倚的檢測，運用Stata軟件進行Egger和Begg檢驗并繪制相對應的圖形。

統計學分析：采用Review Manager5.3軟件對數據進行統計分析。計數資料如文章中的有效、無效，屬于二分類變量，采用相對危險度(RR)作為效應值指標，計量資料屬于連續型變量的，采用均數差(MD)作為效應值指標，兩者均采用95%可信區間(95%CI)表示效應值的離散程度。異質性檢驗中，若P>0.1，I2<50%，則認為納入研究間異質性可接受，使用固定效應模型合并效應值，若P<0.1，I2≥50%，則說明研究間存在顯著異質性，使用隨機效應模型合并效應值，并進一步分析尋找產生異質性的原因，例如干預療程、用藥方案、觀察指標的測量方法等，根據不同原因進行亞組分析或敏感性分析，若無法找到原因，則對相關研究進行描述性分析。運用Stata軟件對結局指標進行Egger和Begg檢驗進行發表偏倚分析，若P>0.05則提示無明顯的發表偏倚，P<0.05則提示存在明顯發表偏倚。

2結果

2.1文獻篩選流程及結果按照文獻檢索策略，共檢索得到310篇文獻，全部為中文文獻，排除重復文獻，閱讀文獻題目及摘要后，初篩得到38篇文獻，獲取全文后進行二次篩選，依據納入、排除標準，最終有12篇符合要求的文獻納入此次研究，文獻篩選流程及結果見圖1。

表1 納入文獻的基本情況

2.2納入文獻基本特征納入了2004/2018年發表的12篇文獻[9-20]，患者775例855眼，中西醫結合組共433眼，西醫組共422眼，各研究療程為15～180d，12篇文獻在療程結束后均未提及隨訪。納入研究的一般情況見表1。

2.3質量評價結果納入的12篇文獻均為隨機分組，其中有5篇文獻[9-13]提及用隨機數字表法分組，評估為“低風險”；2篇文獻[14-15]按照患者就診順序隨機分組，評為“高風險”；余5篇文獻[16-20]未具體說明方法，評估為“不確定風險”。所有研究均未提及隱匿分組方法及使用盲法，評估為“不確定風險”。12篇文獻無失訪、退出的情況發生，均未缺失結局數據，評估為“低風險”。12篇文獻均未選擇性報道，評估為“低風險”。納入文獻均無法判斷其他偏倚來源，評為“不確定風險”。試驗組與對照組的年齡、性別、病程等一般情況無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。納入文獻的質量評價見圖2、3。

2.4 Meta分析結果

2.4.1療效評價納入的12篇文獻均報道了兩組治療的有效率。共納入855眼，中西醫結合組433眼，有效357眼；西醫組422眼，有效259眼。經Meta分析，12篇文獻間無明顯異質性[χ2=15.61，df=11(P=0.16)；I2=30%]，采用固定效應模型。Meta分析結果示：中西醫結合組的治療有效率高于西醫組,差異有統計學意義[RR=1.33，95%CI(1.23～1.45)，P<0.001]，見圖4。逐一剔除每一項研究進行敏感性分析，各研究間異質性小，結果均未發生改變，提示Meta分析結果穩健。

2.4.2視力納入的12篇文獻中，共有3篇文獻報道了治療前后各組的視力值，對數據進行Meta分析，各組間無顯著異質性[χ2=0.55，df=2(P=0.76)；I2=0%]，采用固定效應模型計算合并統計量，中西醫結合治療在改善患者視力上優于單純西醫治療，差異具有統計學意義[MD=0.18，95%CI(0.14～0.23)，P<0.001],見圖5。逐一剔除每篇文獻進行敏感性分析，各研究間異質性小，結果均未發生改變，提示Meta分析結果穩健。

2.4.3視野平均缺損納入的12篇文獻中，共有6篇文獻報道了治療前后各組的視野平均缺損(mean defect, MD)，對數據進行Meta分析，各研究間異質性較大[χ2=52.28，

圖2 納入文獻質量評價(整體評估)。

圖3 納入文獻質量評價(單個文獻)。

df=5(P<0.001)；I2=90%]，采用隨機效應模型計算合并統計量，Meta分析結果示，在改善TON患者的視野缺損

圖4 中西醫結合組與西醫組治療TON療效比較的Meta分析。

圖5 中西醫結合組與西醫組對視力改善的Meta分析。

圖6 中西醫結合組與西醫組對視野缺損改善的Meta分析。

圖7 中西醫結合組與西醫組對光敏感度改善的Meta分析。

上，中西醫結合組優于西醫組，差異有統計學意義[MD=-3.08，95%CI(-5.20～-0.96)，P=0.004]，見圖6。逐一剔除每篇文獻進行敏感性分析，各研究間異質性仍較大，但結果均未發生改變，提示Meta分析結果較穩健。

2.4.4光敏感度在納入的12篇文獻中，共有4篇文獻報道了治療前后各組的視野光敏感度(mean sensitivity, MS)，對數據進行Meta分析，各研究間異質性較大[χ2=113.15，df=3(P<0.001)；I2=97%]，采用隨機效應模型計算合并統計量，Meta分析結果示，在提高TON患者的視野光敏度上，中西醫結合組和西醫組無顯著差異[MD=2.26，95%CI(-2.99～7.52)，P=0.40]，見圖7。逐一剔除每篇文獻進行敏感性分析，各研究間異質性仍較大，結果均未發生改變，提示Meta分析結果較穩健。

2.4.5 VEP-P100波峰潛時在納入的12篇文獻中，共有7篇文獻報道了治療前后各組的視覺誘發電位P100波峰潛時，對數據進行Meta分析，各研究間異質性較大[χ2=90.49，df=6(P<0.001)；I2=93%]，采用隨機效應模型計算合并統計量，Meta分析結果示，在改善TON患者的P100波峰潛時上，中西醫結合組優于西醫組[MD=-9.47，95%CI(-16.37～2.57)，P=0.007]，見圖8。逐一剔除每篇文獻進行敏感性分析，各研究間異質性仍較大，結果未發生改變，提示Meta分析結果較穩健。

2.4.6 VEP-P100波峰振幅在納入的12篇文獻中，共有4篇文獻報道了治療前后各組的視覺誘發電位P100波峰振幅，對數據進行Meta分析，各研究間異質性較大[χ2=30.77，df=3(P<0.001)；I2=90%]，采用隨機效應模型計算合并統計量，Meta分析結果示，在提高TON患者的P100波峰振幅上，中西醫結合組優于西醫組[MD=1.44，95%CI(0.22～2.66)，P=0.02]，見圖9。逐一剔除每篇文獻進行敏感性分析，各研究間異質性仍較大，結果均未發生改變，提示Meta分析結果較穩健。

2.5安全性2篇[9,11]文獻預先設定了不良反應情況，其中一篇文獻[9]不良反應發生率為零，另一篇文獻[11]報道部分患者出現腹脹、腹瀉、納差等情況，經中醫治療后好轉，余10篇未提及不良反應。

圖8 中西醫結合組與西醫組對P100波峰潛時改善的Meta分析。

圖9 中西醫結合組與西醫組對P100波峰振幅改善的Meta分析。

圖10 療效評價的Egger檢驗。

圖11 療效評價的Begg檢驗。

2.6發表偏倚分析在6項結局指標中，我們僅對有效率這一指標(納入12篇)進行發表偏倚分析，其他指標因其納入文獻數量較少，因此未做發表偏倚分析。采用Egger和Begg檢驗對療效評價進行發表偏倚分析，結果示P<0.001和P=0.002，因此提示存在明顯的發表偏倚，見圖10、11。

3討論

TON在中醫中屬于“撞擊傷目”“青盲”等范疇，其中醫病因主要為鈍力撞擊損傷眼珠以致血溢絡外、氣滯血瘀，中醫治則上，早期止血為主，后期化瘀為主[21]。臨床上多采用中藥、針灸、穴位注射的中醫治療方法。目前對于中醫治療TON的臨床療效存在一些爭議，因此本文納入了有關中西醫聯合治療TON的文獻進行系統評價。在納入的12篇文獻中，治療TON的中醫療法為中藥和針灸，其中，11篇文獻使用中藥，中藥處方基本由四物湯、逍遙散、血府逐瘀湯三個基礎方上加減而來，組方原則以行氣活血為根本，當歸、川芎、丹參、三七、桃仁、紅花為使用頻次較高的藥物，另外在行氣活血基礎之上添加補氣藥、補血藥以及疏肝解郁藥，黃芪、柴胡、熟地使用較多。眼與十二經絡關系密切，十二經脈、奇經八脈大都上走于頭面，集散于眼的周圍，針刺可以通過刺激穴位達到疏通眼部經絡，調和陰陽的作用，在此次納入的文獻中，使用針灸治療TON的研究有6項，針灸處方大都以眼周部的睛明、承泣等為主穴，配合遠端合谷、足三里等穴位，從而達到改善眼部氣血運行，益精明目的作用。此次納入文獻中使用的西醫治療方法有視神經減壓術的手術治療，激素、脫水等對癥治療，神經營養藥物治療以及高壓氧等促進微循環的治療為主。因此，臨床上對于外傷初期符合手術指征的患者盡早實施手術治療，生命指征穩定的患者可輔助激素沖劑、中藥、針灸、營養神經、改善微循環等多重治療手段，中藥處方可以行氣活血、疏肝解郁、補益氣血等為法，針灸處方可以近端眼周取穴配合遠端取穴、循經取穴為原則進行。

本研究存在不足與局限性:(1)在質量評價上，所有文獻均為中文文獻，12篇文獻有5篇未報道隨機分組的具體方法，12篇文獻均未提及盲法使用以及隱匿分組方法。因無法取得每位作者的聯系方式，對于是否有失訪或者選擇性報道，我們無法得到確切的答案，因此不排除有選擇偏倚和失訪偏倚的可能。因此，12篇文獻的質量評價偏低；(2)在治療安全性上，僅有2篇文獻報道了不良反應發生情況，10篇文獻未提及不良反應，因此我們無法通過此次研究獲得治療中不良反應的發生情況；(3)有效率評價上，納入的12篇文獻雖然都有詳細完整的療效評價標準，但僅有6篇的療效評價標準是完全相同的，另外6篇文獻的療效評價標準不盡相同，因此存在一定的偏倚風險；(4)在治療措施上，與患者所處患病時期有關，加上目前并沒有一個公認治療TON的金標準，每篇文獻選擇的西醫治療方案不盡相同。除此之外，各研究干預時間為15～180d。這些均對分析結果造成影響；(5)在療效、視力以外的其他結局指標評價上，各研究間大多數存在異質性，考慮可能與納入文獻數量、患者病程不同、治療時間不同、研究出現陰性結果有關。因此，還需要設計更多嚴謹可靠的大樣本、多中心、隨機雙盲臨床對照試驗來進行研究，為臨床提供更高更可靠的證據。

綜上所述，與單純西醫治療相比，中西醫聯合治療可以顯著改善TON患者的療效、視力、視野平均缺損以及視覺誘發電位。研究結果說明中西醫聯合應用治療TON，可以使患者獲益更多，此項研究也為臨床醫生治療TON提供更多幫助和指導，但仍需要更多的高質量臨床研究證實此結論。