遠程醫療在糖尿病視網膜病變篩查項目中應用的價值及前景

李淑婷，吳 強

0引言

流行病學調查顯示全球范圍的成人糖尿病(diabetic mellitus, DM)患病率已達4.22億人次[1]，而糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy, DR)是糖尿病最常見的微血管并發癥，薈萃分析數據顯示，在DM患者中DR患病率已經達到35.36%，其中嚴重影響視力的DR(vision-threatening diabetic retinopathy,VTDR)為11.72%[2]。1990/2010年全球失明原因分析指出DR是第五位可預防性失明的最常見原因，也是第五位嚴重損害視力的最常見原因[3]。視網膜激光光凝治療、眼內注射抗血管內皮生長因子藥物以及及時的玻璃體切割手術，可改善增殖期糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy, PDR)和糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema, DME)的視力預后[4-6]，而定期眼底篩查是早期發現并給予及時合理治療，從而降低DR患者的視覺損害及致盲率的重要措施[4]。由于各國糖尿病患病率逐年增加上升，醫療資源分布不平衡，對醫療服務較差區域的糖尿病人群進行DR篩查的挑戰也隨之增加。近年來，隨計算機技術和電信通訊技術的發展，遠程醫療信息系統可通過互聯網傳輸患者醫學影像和相關信息，醫生通過圖片、語音、視頻等方式進行遠程篩查和會診，增加了醫療服務缺乏地區的糖尿病患者接受DR評價和及時治療的的機會。美國[7]、加拿大[8]、法國[9]、英國[10]、澳大利亞[11-12]、新加坡[13]和印度[14]等地均報道了遠程醫療在DR篩查中的應用，多數篩查DR項目的研究方法靈敏度超過80%，特異性在90%以上，并證實了遠程DR篩查項目可以提高篩查效率、提高糖尿病患者定期參加篩查的依從性，降低篩查成本[15]。

表1 Wilson和Jungner篩查試驗的10條原則和DR遠程篩查項目

由于目前遠程篩查項目多依據本國國情和當地醫療衛生資源，從研究目標、篩查對象和方法上均有所差異。美國遠程醫療協會(ATA)制定的《糖尿病視網膜病變遠程醫療實踐指南》[16]明確指出DR遠程醫療項目應明確其目標和性能與公認的臨床標準的關系，需要顯示此項目與參考標準相比較的診斷一致性，如評估DR等級和DME診斷的假陽性、假陰性、陽性預測值、陰性預測價值、敏感性和特異性等。本文應用1968年Wilson和Jungner提出的關于慢性疾病篩查的10個標準原則評估DR篩查項目[17]，應用ATA的指南關于篩查項目的臨床驗證分類，對目前發表并有臨床驗證的DR篩查遠程醫療項目進行分析。

1遠程醫療在DR中的應用概況

遠程醫療(telemedicine)的概念最早是由美國提出，60年代由美國國家宇航局(NASA)建立了遠程醫學試驗臺，為太空中的宇航員以及亞利桑那州印第安人提供遠程醫療服務。到80年代后期，第二代遠程醫療在遠程咨詢、遠程會診、遠程會議、醫學圖像的遠距離傳輸等方面取得了很大進展。加拿大、歐洲各國、日本、印度等國先后分別建立了針對本國國情的遠程醫療系統。表1所示，DR篩查遠程醫療項目符合Wilson和Jungner篩查試驗的10條原則。遠程篩查系統一般主要由篩查中心、傳輸網絡和讀片中心組成，由當地眼科醫生、驗光師、社區全科醫師或經過培訓的技術員使用數字化眼底照相機采集圖像，集中上傳至數據庫軟件，通過專用的互聯網傳輸到讀片中心，由有經驗的眼科專家遠程讀片并將診斷結果反饋至當地。比較代表性的是美國Joslin糖尿病中心的遠程醫療項目——Joslin視覺網(JVN) 系統，拍攝不散瞳的3張45°眼底照片，通過內部的網絡傳輸到讀片中心進行讀片分級，已在美國國防部、退伍軍人管理組織和印第安人醫療服務多地方使用[18]。我國自20世紀80年代開始遠程醫療試驗探索，上海市自2003年在北新涇社區構建了DR遠程篩查系統[19]，表明遠程篩查模式人均社會總成本遠低于傳統篩查模式(20.62vs63.18元/人)[20]。2010和2011年國家實施了兩期區域性遠程醫療試點項目，依托三甲綜合醫院如北京協和醫院、中日友好醫院、浙江大學附屬第一醫院等建立遠程醫學中心，支援中西部欠發達省份的醫療衛生工作。近年來，移動通信、物聯網、云計算、人工智能，深度學習等新技術，推動了智能化、個體化的第三代遠程醫療從最初的高科技研究領域向公眾民用醫療轉變。

實施DR遠程醫療的目的有：減少由DR造成的視力損失，提高對DR的診斷和管理，降低識別DR患者的成本，提高DR臨床評估、診斷和管理的效率和有效性，提高DR的遠程評估的實用性、質量、效率以及成本效益。但遠程眼科也存在一定的缺點：數字化眼底照相并不能替代詳細的眼部檢查；需要設備和技術投資；需要培訓技術人員和數據管理人員；需要共享患者醫療信息的軟件和遠程通信設備等。

2 DR遠程醫療分類

目前比較公認DR的評估標準有DR早期治療研究組(ETDRS)和國際臨床DR、國際臨床DME嚴重程度分級標準。ATA以EDTRS推薦方案(30°的7個標準視野35mm立體眼底彩照)為參考標準，按項目臨床驗證的功能分為四類。

第一類系統僅可將患者分為兩類：無或輕微DR(ETDRS級別20及以下)與輕度DR及以上(級別20以上)，無治療推薦。如Digiscope[21-22](美國，馬里蘭州)。該系統2002年首次報道，該系統專門為初級保健醫生設計，以增加篩查DR糖尿病患者數量為目的，采用半自動Digiscope眼底照相機拍攝無赤光的眼底圖像后，利用Digiscope軟件自動收集圖像并通過互聯網傳送到眼科閱片中心[21]。并在2004年對111例糖尿病患者中驗證該系統的數碼眼底照片和7個視野ETDRS立體彩色照片診斷DR的一致性，兩者任何水平的視網膜病變檢出率分別為85%和88%，一致性Kappa值為0.96(0.87～1.00)[23]，到2012年在美國和外地已超過100000例DR篩查量[24]。系統設計只是為了篩查有無DR，沒有進一步的風險分層評估。

第二類系統分可以準確地確定存不存在威脅視力的DR，并定義了哪些患者需要轉診治療即重度NPDR(ETDRS級別53或更嚴重)，PDR(級別61或更差)和/或任何程度的DME。如Ophdiat?[9](法國巴黎)，EyePAC[7](美國，加利福尼亞州)，國家衛生服務糖尿病眼部篩查計劃[25-27](NDESP，英國), EyeCheck[28](荷蘭)。法國巴黎的Ophdiat?遠程篩查系統成立于2004年，至2009年共有17家醫院，11家初級衛生保健中心和2家監獄的38596例患者參加了DR篩查，其中13726例患者因中重度以上DR、DME、被推薦轉診給眼科專家[29]。此項目的實施將篩查率從2001年的50%提高到2005年的72.4%(P<0.001)，即使篩查的總患者數量增加了20%，眼科醫生診斷每例DR花費的時間卻減少了60%[30]。Ophdiat?項目由經過培訓的護士、驗光師或技術員拍攝以黃斑和顳側、鼻側為中心三張或者以黃斑和視盤為中心兩張45°免散瞳眼底照片，上傳的圖像由幾名眼科醫生在兩個工作日內進行遠程評級，并將報告發回給初級保健人員，后者再將結果和后續建議傳達給患者[9]。在所有圖像中隨機選擇5%由另一名眼科醫師重新分級以確保內部一致性，不同的分級人員之間的一致率達到了92%～99%[31]。而英國國家衛生服務糖尿病眼部篩查項目(NDESP)，是首個由政府主持實施的大型篩查項目，在英格蘭，威爾士和北愛爾蘭，每只眼睛散瞳后拍兩個視野眼底照片[25]，而在蘇格蘭則拍攝一張選擇性散瞳照片[32]。NDESP利用訓練有素的非眼科醫生圖像分級，初級分級者確定是否存在DR，若發現任何水平的DR，圖像將轉給中級分級者進行進一步分級，在評定為“無視網膜病”的所有圖像中由中級分級者篩選10%，再次分級以保證質量。當出現不一致的情況下，由高級分級者如眼科醫生，視網膜專家或經過訓練的內分泌醫生來判決[33]。NDESP分級方案定義了四種視網膜病變水平(R0至R3)和CSDME(M0或M1)的存在與否。如果發現R2級視網膜病(靜脈串珠、靜脈襻、視網膜內微血管異常、多個斑點出血或棉絮斑)或M1級黃斑病變，需要轉診給醫生，如果發現增殖性改變(R3級)，則需要緊急盡快轉診給眼科醫生進行治療。在2012年有近200萬人參與DR篩查，在2013年大約有74000例被轉給眼科專家，約有4600例患者接受了治療[26, 34]。在NDESP實施之后，DR在50a來首次不再是英格蘭和威爾士失明的主要原因[35]。美國加利福尼亞州的EyePAC系統[7]是為基層醫療機構設計的基于網絡的DR篩查工具，該系統使用三個非立體眼底圖像，最初于2006年在3500例患者中進行篩查，到2008年VTDR轉診率為8.21%，截至2010年已達到53000例[36-37]，但參考標準比較的診斷一致性是參考既往文獻報道，3個視野的眼底照像和ETDRS金標準相比，靈敏度和特異度分別是89%和97%。荷蘭的EyeCheck[28]分級方案則定義了三種水平即無DR、無緊急轉診DR和緊急轉診DR之間(定義為視盤的新生血管形成)，在2010年大約30%的糖尿病患者通過這一項目完成DR篩查。雖然該系統聲稱ATA的第2類驗證，但它也沒有與ETDRS直接相比較診斷的一致性，僅有一項在442眼中比較散瞳后2個視野的數碼眼底照相和間接檢眼鏡檢查任何DR的一致性，結果顯示兩者檢出率分別為16%和8%，一致性僅為0.54[38]。

第三類要求系統可以識別ETDRS水平定義的NPDR(輕、中、重度)的，PDR(早期、高風險)，DME，并且有足夠的準確性來確定適當的隨訪和治療策略，和臨床上通過擴瞳后視網膜檢查的臨床建議相符合。如JVN[18, 39-40](美國，馬薩諸塞州)，阿爾伯塔[41-42](加拿大，阿爾伯塔)，SiDRP[13, 43](新加坡)。JVN是2000年Joslin糖尿病中心與退伍軍人健康管理局(VA)和國防部合作開發的用于DR篩查和診斷的遠程系統，拍攝3張不散瞳45°眼底照片，通過內部的內聯網傳送到讀片中心，由訓練有素的眼科專家使用軟件讀取圖像，依據ETDRS評分量表評估患者的疾病嚴重程度并給出隨訪推薦意見[40, 44]。VA已經使用JVN進行了超過12萬次的遠程眼科檢查，與傳統的篩查項目相比，遠程眼科患者每年參加篩查比率明顯提高(87%vs77%，P<0.01)[45]。在印度衛生服務機構應用遠程DR篩查的研究顯示，篩查和激光治療率在4a內增加了50%[46]。新加坡綜合糖尿病視網膜病變項目(SiDRP)是2010年起實施的國家級遠程篩查項目，經過訓練的讀片分級小組1h內完成讀片并將結果發回至家庭醫生，由家庭醫生根據結果制定治療和隨訪計劃[47]。目前從參加此項目的約17000例糖尿病患者的衛生經濟系統數據來看，只包括直接的醫療費用，每個人的成本節約是144新元，以此推斷遠程醫療在患者未來一生的時間里預計可節省共2940萬新元[48]。

第四類系統和ETDRS圖片識別病灶和確定DR水平的能力相當或者超越，可能取代ETDRS拍照方案，目前無此類系統。

3計算機圖像自動檢測和人工智能在遠程DR篩查中應用

由于篩查的眼底圖像判讀主要采用眼科醫生人工分析，工作量大、主觀性強、缺乏量化手段。采用計算機圖像自動識別與分析技術對于DR進行智能分析研究成為解決該問題的重要手段。目前已經有許多文獻報道應用于遠程DR篩查的視網膜圖像自動化分析軟件，如英國的iGradingM和ARIASs[49]，美國的EyeArt[50]、IDx-DR[51-52]，葡萄牙的Retmarker DR[53-54]，新加坡的SiDRP 和SELENA[55]等，顯著降低篩查工作的人力成本，減輕眼科醫師的負擔，減少檢查者間的差異，擴大了篩查人群范圍。基于眼底彩色圖像的自動化分析工作，主要涉及對眼底圖像預處理、視網膜圖像解剖結構的檢測、圖像的病變特征與結構信息提取和病變區域的量化標注[56]。眼底圖像預處理主要研究圖像的亮度均衡化、對比度調整等圖像增強的方法。視盤、眼底血管定位和分割算法主要有血管跟蹤、數學形態學、匹配濾波、模型的閾值、監督像素分類等。病變提取主要基于顏色和形態特征的聚類、像素、閾值/區域生長算法、數學形態學，基于小波和混合的方法[57-58]。

最近，谷歌團隊提出利用深度學習來構建眼底照片中自動檢測DR和DME的算法，并可對患病與否以及嚴重程度做出評估[59]。首先用128000多張圖像的開發數據集訓練該算法，每一張圖像都得到了3～7位眼科醫生評估，而后在EyePACS-1(9963 張眼底圖像)和Messidor-2(1748張)兩個數據集中驗證該算法檢測DR的能力。中度及以上的DR受試者工作特征曲線下面積(AUC)分別達到0.991和0.990，具有非常高的靈敏度和特異性。新加坡眼科研究所基于SiDRP項目的圖片利用深度學習系統構建檢測DR和相關眼病的算法，并在糖尿病社區和臨床多種族人群中驗證[60]。該算法檢測DR(使用112648幅圖像)的AUC為0.936，敏感度為90.5%，特異度為91.6%。可能的青光眼(71896張圖像)和年齡相關性黃斑變性(35948張圖像)的AUC分別達0.942和0.931。也有其他研究報道關于利用深度學習在DR診斷中適用性的探索[61-62]。

綜上所述，DR遠程篩查系統項目可以突破地域、時間的限制，實現醫療資源共享，有效節約衛生資源，降低就醫成本。但遠程篩查系統項目應該有明確的目標人群、科學的篩查項目有效性依據和質量控制保證。DR的遠程篩查項目正從有線到無線，從簡單的判讀有無DR(分類1)到細化分級、風險評估和治療管理(分類3)，從人工手動判讀到計算機自動檢測病變的轉變。