糖皮質激素和環磷酰胺及奧曲肽治療Graves眼病的臨床療效

楊 露，宋婭琴，馬曉梅

0引言

Graves眼病(Graves’ ophthalmopathy，GO)系Graves病特殊表現之一，屬成人發病率較高的眼眶疾病，發病機制尚未完全明確，治療相對棘手[1]。目前多認為GO發病與機體免疫系統在甲狀腺球蛋白、促甲狀腺素受體等自身抗原長期刺激后產生大量甲狀腺刺激性抗體引起眼眶及其他組織廣泛性損害有關，導致眼球突出、眼瞼攣縮、眼球活動受限、結膜充血，造成視神經功能障礙及復視等一系列問題[2]。根據以上病因對GO多主張采用免疫抑制劑治療，常用藥物以糖皮質激素、環磷酰胺等為主，前者可快速緩解GO充血、水腫、疼痛等癥狀，改善突眼、眼肌麻痹，但不良反應居多[3]。后者可調節機體體液、細胞免疫，改善畏光、充血等眼部刺激征，適宜于糖皮質激素療效欠佳患者，被證實可減輕GO眼部癥狀[4]。奧曲肽則為人工合成生長抑素類藥物，早期多用于內分泌腫瘤及消化系統疾病治療中[5]，近年來發現其可通過抑制T淋巴細胞活性，調節機體免疫，抑制葡糖胺聚糖生成，改善GO球后組織浸潤[6]。但對以上三種藥物用于GO中的療效對比鮮少見報道。本研究現對糖皮質激素、環磷酰胺及奧曲肽治療GO的療效及安全性進行比較，旨在確立GO治療綜合價值最優藥物選擇，以期為指導GO臨床治療提供新依據。

1對象和方法

1.1對象回顧性選取2018-06/2019-10我院收治的GO患者102例152眼。納入標準：(1)符合GO診斷及分級標準[7]；(2)有甲狀腺功能亢進病史；(3)伴不同程度眼脹、突眼、畏光、流淚、眼球疼痛、眼眶水腫等眼征；(4)經眼部CT檢查無球后占位病變；(5)接受糖皮質激素或環磷酰胺或奧曲肽治療；(6)臨床資料完整。排除標準：(1)合并嚴重心肝腎肺功能不全；(2)合并糖皮質激素應用禁忌證(骨質疏松、消化性潰瘍、精神疾病、糖尿病、高血壓等)；(3)眼眶炎性甲瘤、硬腦膜動脈海綿竇瘺或頸動脈海綿竇瘺患者；(4)眼部腫瘤或顱內腫瘤患者；(5)近視、青光眼等其他眼部疾病患者；(6)全身感染性疾病及其他自身免疫性疾病患者；(7)已接受球后放療或糖皮質激素治療或其他藥物干預者。根據治療方式分為糖皮質激素組(33例51眼)、環磷酰胺組(38例59眼)、奧曲肽組(31例42眼)。三組患者性別、年齡、病程、體質量指數(body mass index，BMI)、GO分級、眼內壓(IOP)、甲狀腺刺激性抗體(thyroid stimulating antibody，Ts-Ab)陽性例數比較，差異均無統計學意義(P>0.05，表1)。本研究已獲得醫院倫理委員會審查通過，所有患者均對治療方案知情同意。

1.2方法

1.2.1治療方法三組均給予常規對癥處理[8]，控制甲狀腺功能亢進(呋塞米，口服，每次20mg，每日2次，用藥4wk；螺內酯，口服，每次20mg，每日2次)，戒煙，禁含碘食物，低鹽飲食，眼部護理(日常戴深色眼鏡或眼罩，避免強光、異物或灰塵等刺激，每日睡前患眼均涂紅霉素眼膏)，保持充足睡眠。糖皮質激素組給予糖皮質激素治療，甲基強的松龍(國藥準字H20060054)0.5g溶于500mL 5%葡萄糖溶液，靜脈滴注，每日1次，持續2wk后調整為強的松片(國藥準字H33021207)治療，口服，30mg/d，每2wk逐漸減量(每次5mg)，持續治療10wk，總療程12wk。環磷酰胺組采用環磷酰胺(國藥準字H32020857)治療，環磷酰胺0.2g溶于500mL 5%葡萄糖溶液內，靜脈滴注，間隔1日1次，2wk后改為每次0.4g，2wk 1次，總療程12wk。奧曲肽組采用奧曲肽(國藥準字H20020229)治療，肌內注射，每次0.1mg，每日1次，2wk后調整為每次0.1mg，每周3次，總療程12wk。

1.2.2觀察指標(1)眼征評估。治療前、治療12wk均對患者突眼、復視、眼內壓及視力進行檢查，采用亨氏突眼計測定眼球突出度，國際標準對數視力表測定裸眼視力，非接觸式眼壓計測定眼內壓，并要求患者對自覺復視情況進行自我評估，分為無復視、間斷復視、持續復視。(2)眼部活動度評分。治療前、治療12wk均采用甲狀腺相關眼部活動度評分(clinical activity score，CAS)量表進行眼部活動度評價，包括自發性球后疼痛、眼球運動疼痛、眼瞼紅斑、結膜充血、結膜水腫、眼瞼水腫、淚阜腫脹等7項內容，每項1分，總分0～7分，CAS≥4分表示活動，積分越高，提示活動度越高。(3)眼部超聲檢查。治療前、治療12wk均行眼部超聲檢查，高頻電子線陣掃描，探頭頻率7.5～10MHz，平臥，雙眼仰視，眼瞼皮膚涂耦合劑，眼部縱橫切面掃描，晶狀體位于中央且可清晰顯示球后方眶尖、雙側眶骨回聲及視神經斷面圖時，采集圖像，測量眼軸、球橫徑、球尖距、球后軟組織周長、面積及體積。(4)甲狀腺激素相關受體及抗體檢測。治療前、治療12wk均采集外周靜脈血，采用放射免疫法測定促甲狀腺激素受體抗體(thyrotropin receptor antibody，TRAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)的變化。(5)甲狀腺體積。治療前、治療12wk均行甲狀腺超聲檢查，探頭頻率5～14MHz，測定甲狀腺體積變化。(6)記錄治療期間不良反應發生情況。

療效評估：三組患者均于總療程結束后參照文獻[9]相關標準評估治療效果：(1)顯效：軟組織受累明顯改善，眼球突出減少超過3mm，眼外肌受累明顯改善；(2)有效：軟組織受累減輕，眼球突出減少2～3mm，眼外肌受累減輕；(3)無效：眼征無明顯改變或有加重，眼球突出未見任何改善。總有效率=(顯效眼數+有效眼數)/總眼數×100%。

表1 三組患者一般資料比較

表2 三組患者治療效果比較 眼(%)

表3 三組患者治療前后突眼、眼內壓、視力及CAS評分比較

2結果

2.1三組患者治療效果比較三組患者療效比較，差異有統計學意義(H=8.992，P=0.011)。糖皮質激素組、環磷酰胺組療效優于奧曲肽組(H=11.662，P=0.001；H=10.223，P=0.001)，糖皮質激素組與環磷酰胺組療效比較差異無統計學意義(H=0.021，P=0.986，表2)。

2.2三組患者治療前后眼征評估及CAS評分比較三組患者治療前后眼內壓無明顯改變(均P>0.05)。治療12wk，三組患者眼球突出度、CAS評分均降低，視力改善，與同組治療前比較差異有統計學意義(均P<0.05)。治療12wk，糖皮質激素組、環磷酰胺組患者眼球突出度、CAS評分均低于奧曲肽組(均P<0.05)，但糖皮質激素組、環磷酰胺組各觀察指標對比差異均無統計學意義(P>0.05，表3)。

2.3三組患者治療前后自覺復視情況比較治療前和治療12wk，三組患者自覺復視癥狀情況比較差異均無統計學意義(H=0.001，P=0.999；H=3.062，P=0.216)。治療12wk，三組患者自覺復視情況均改善，糖皮質激素組、環磷酰胺組均優于同組治療前(Z=3.102，P=0.002；Z=2.632，P=0.008)，奧曲肽組與治療前比較差異無統計學意義(Z=1.132，P=0.257，表4)。

2.4三組患者治療前后眼部超聲檢查結果比較三組患者治療前后眼軸長度、球橫徑比較差異無統計學意義(均P>0.05)。治療12wk，三組患者球尖距、球后軟組織周長、面積及體積均較同組治療前降低(均P<0.05)。治療12wk，糖皮質激素組、環磷酰胺組患者球尖距和球后軟組織周長、面積、體積均低于奧曲肽組(均P<0.05)，但糖皮質激素組、環磷酰胺組組間比較差異均無統計學意義(P>0.05，表5)。

2.5三組患者治療前后TRAb、TPOAb及甲狀腺體積比較治療前，三組患者TRAb、TPOAb、甲狀腺體積比較差異均無統計學意義(P>0.05)。治療12wk，三組患者TRAb、TPOAb、甲狀腺體積較同組治療前降低(均P<0.001)。治療12wk ，糖皮質激素組、環磷酰胺組患者TRAb、TPOAb、甲狀腺體積低于奧曲肽組(均P<0.05)，但糖皮質激素組、環磷酰胺組組間比較差異均無統計學意義(P>0.05，表6、7)。

表4 三組患者治療前后自覺復視情況比較 眼(%)

表5 三組患者治療前后眼部超聲檢查結果比較

表6 三組患者治療前后TRAb和TPOAb比較

2.6三組患者治療不良反應發生率比較治療期間，糖皮質激素組體質量增加及總不良反應發生率均高于環磷酰胺組與奧曲肽組(均P<0.0167)，環磷酰胺組、奧曲肽組組間不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.0167，表8)。三組不良反應均可耐受，經護胃、補鉀等對癥處理后癥狀均有不同程度緩解。

3討論

GO為Graves病常見甲狀腺腺外癥狀，約1/4～1/2 Graves病患者可能伴發GO，約65%輕中度GO患者可自行緩解，約20%患者眼征無明顯改變，約15%患者眼征可能繼續惡化，影響視功能[10]。GO病理機制尚未完全明確，目前尚缺乏特異性治療藥物和理想治療手段，系困擾內分泌科醫師及眼科醫生的難題[11]。主流觀點認為GO為細胞免疫與體液免疫自身作用的結果[12-13]，對其治療多建議選擇免疫抑制劑干預[14]。早期報道證實，免疫抑制劑抑制GO患者球后組織自身抗原生成，緩解突眼癥狀[15]。糖皮質激素為GO治療常用免疫抑制類藥物，被證實可降低GO局部免疫活性細胞水平，降低眼眶成纖維細胞表達，減少眼部炎癥浸潤及細胞免疫反應，促進GO癥狀改善[16]。環磷酰胺同樣為免疫抑制類藥物，可通過殺傷免疫細胞，抑制機體自身免疫活性，改善結膜充血、腫脹、畏光等眼部刺激征[17]。早期報道環磷酰胺作為免疫抑制劑對諸多自身免疫疾病機體免疫調節均有明顯作用[18-19]。奧曲肽具有類似生長抑素的藥理作用，對內分泌腫瘤控制有效[20]。藥理學研究發現，奧曲肽可抑制成纖維細胞增殖，抑制球后成纖維細胞DNA合成[21]。相關報道顯示，奧曲肽可直接抑制T淋巴細胞活化及增殖，抑制自身免疫反應[22]。馮希敏等[23]發現，奧曲肽與腎上腺皮質激素聯合應用可減輕突眼癥狀。但對上述三種藥物治療GO療效的比較尚缺乏臨床報道。樊琳琳等[24]采用小劑量環磷酰胺治療GO發現其與糖皮質激素藥效類似，且可減少不良反應發生風險。但對環磷酰胺與奧曲肽治療GO療效差異尚未明確。本研究三組患者分別采用糖皮質激素、環磷酰胺、奧曲肽治療，結果發現，治療12wk，糖皮質激素組與環磷酰胺組療效相似，這與Halstenberg等[25]研究結果相似，且糖皮質激素組、環磷酰胺組療效皆優于奧曲肽組，表明糖皮質激素、環磷酰胺較奧曲肽治療GO療效更典型。

表7 三組患者治療前后甲狀腺體積比較

表7 三組患者治療前后甲狀腺體積比較

組別例數治療前治療12wktP糖皮質激素組3332.46±5.6326.35±2.76a6.959<0.001環磷酰胺組3833.14±4.9726.52±3.01a8.751<0.001奧曲肽組3132.96±5.3428.14±1.795.546<0.001 F0.2356.354P0.7910.002

注：a P<0.05 vs 奧曲肽組。

表8 三組患者治療不良反應發生率比較 例(%)

目前關于糖皮質激素、環磷酰胺治療GO對患者眼征及安全性的影響尚存在爭論。郝海榮等[26]認為，環磷酰胺多用于無法耐受糖皮質激素治療的患者。也有報道認為，環磷酰胺單藥治療效果不及糖皮質激素。本研究發現，治療12wk，糖皮質激素組、環磷酰胺組及奧曲肽組患者眼征均有所改善，尤其以糖皮質激素組與環磷酰胺組眼球突出度、CAS評分、復視自覺癥狀改善更明顯，同時患者球尖距和球后軟組織周長、面積及體積均縮小，較奧曲肽組更明顯，進一步證實糖皮質激素與環磷酰胺治療GO有相似的療效，均可緩解GO眼部癥狀，考慮兩者均可抑制局部免疫活化，減輕機體免疫反應，減少眼眶成纖維細胞增生，改善眼外肌運動功能，減輕眼部充血、腫脹，避免炎癥細胞浸潤，進而減輕突眼癥狀，避免視神經損傷；同時可快速抑制T細胞、B細胞功能，抑制免疫母細胞分裂及增殖，避免漿細胞合成抗體，抑制致敏淋巴細胞生成，可降低局部炎癥細胞浸潤，抑制糖胺聚糖釋放，故對GO療效更確切[27]。相對而言，奧曲肽主要抑制T淋巴細胞分泌相關淋巴因子及增生反應，減少成纖維細胞分泌葡糖胺聚糖，緩解突眼癥狀，一般對眼眶內淋巴生長抑素受體陽性病例有更優的療效[28]。本研究還發現，糖皮質激素組、環磷酰胺組患者治療12wk后甲狀腺體積和TRAb、TPOAb水平均較奧曲肽組更低，考慮經靜脈注射糖皮質激素及環磷酰胺不僅可經由血液循環進入眼眶組織，避免眼肌淋巴細胞浸潤，減輕眼眶組織水腫，避免免疫復合物形成[29]；同時可直接作用于甲狀腺組織內淋巴細胞及免疫復合物，減輕GO患者自身免疫反應，降低TRAb、TPOAb水平，逆轉自身免疫病變所致甲狀腺病理改變，縮小甲狀腺體積[30]。在安全性方面，本研究發現，環磷酰胺組、奧曲肽組整體不良反應發生率低于糖皮質激素組，這與胡詠新等[31]相關報道結論類似，表明相比糖皮質激素，環磷酰胺、奧曲肽用藥安全性更高。

本研究結果顯示，三種藥物中糖皮質激素、環磷酰胺治療GO較奧曲肽療效更確切，可改善GO眼征，緩解GO相關甲狀腺病變，且環磷酰胺相比糖皮質激素治療GO安全性更高，不良反應少，故認為環磷酰胺治療GO可行性及安全性最高，可作為GO藥物治療的優先選擇。