運動使骨骼中的免疫細胞增殖

編譯 竺澤宇

骨髓里很擁擠，各種干細胞、祖細胞，包括免疫細胞的前體細胞，全都擠在骨髓腔里。周圍的細胞能夠營造特殊的環境來支持、保護這些細胞，這一特殊的具有保護性的環境被稱作“干細胞龕”。我們對干細胞龕，或者稱之為間質細胞，與免疫細胞干細胞的早期前體細胞在骨髓里的相互作用知之甚少。沈博（Bo Shen）等人在小鼠身上發現運動能夠刺激一種間質細胞和免疫干細胞之間的信息交流，使小鼠具有更強的抵抗力。這一研究結果發表于《自然》雜志。

骨髓中，各種各樣的干細胞和祖細胞在空間和功能上緊密相連。比方說，間充質干細胞和祖細胞可以發育成骨骼、脂肪，同時他們也是造血干細胞和造血祖細胞干細胞龕的關鍵組成部分。造血干細胞負責產生所有的血細胞，包括免疫細胞。在小鼠體內，一些間充質祖細胞會產生名為“干細胞因子”的信號蛋白，而這一蛋白對造血干細胞的生存和功能尤為關鍵。間充質祖細胞也會表達一種細胞表面蛋白：瘦素受體（LepR）。表達瘦素受體的細胞（LepR+細胞）存在于骨髓中不同區域，像小動脈和血竇這兩種血管周圍。沈博的研究關注的是參與維持干細胞龕的部分LepR+細胞。

通過分析LepR+細胞的基因表達，沈博發現一個LepR+細胞亞群同時表達另一種標記蛋白：骨凝集素（Oln）。研究組培育出表達熒光標記骨凝集素細胞的小鼠，并發現這些表達骨凝集素的間質細胞（Oln+間質細胞）分布在小動脈周圍，但血竇周圍沒有這樣的細胞。他們隨后發現這些細胞都是壽命較短的成骨祖細胞。成骨祖細胞會發育成組成骨骼的成骨細胞，而成骨細胞在骨骼再生中扮演著重要角色。

沈博和他的同事隨后培育了一種變異小鼠，其體內的Oln+間質細胞缺乏編碼干細胞因子的基因。研究發現，這些Oln+間質細胞不分泌干細胞因子并不影響骨髓中造血干細胞或者其他類型的造血祖細胞，但是確實減少了共同淋巴祖細胞（CLP）的數量。共同淋巴祖細胞則會發育成免疫細胞之一的淋巴細胞。研究人員認為，Oln+間質細胞能夠幫助共同淋巴祖細胞的產生和生存。

基于這一思想，他們闡明了Oln+間質細胞和共同淋巴祖細胞分布在骨髓內十分接近的位置。研究人員隨后用李斯特單胞菌感染這些變異小鼠。通常情況下，正常小鼠體內的淋巴細胞可以很快清除李斯特單胞菌。但變異小鼠因為共同淋巴祖細胞數量減少無法產生足夠的淋巴細胞來完成這份工作，所以清除李斯特單胞菌的效率比正常小鼠低得多。

眾所周知，在運動過程中，對骨骼的機械刺激可以促進骨質形成。因此在最后一組實驗中，沈博把小鼠放在有轉輪的籠子里，發現跑步能夠同時提高小鼠骨髓內Oln+間質細胞和共同淋巴祖細胞。研究組發現Oln+間質細胞同時表達一種機械敏感的離子通道Piezo 1，而在敲除這一蛋白的小鼠體內共同淋巴祖細胞的數量異常低。基于這些信息，作者揭示了一個先前未知的通路：機械運動刺激機械敏感蛋白Piezo 1，活化的Piezo 1誘導成骨祖細胞表達干細胞因子來維持共同淋巴祖細胞，從而控制免疫系統的部分功能。

沈博發現了小鼠體內的一種沿小動脈分布的骨細胞的前體細胞，這些細胞表達瘦素受體蛋白和骨凝集素。任何動作，尤其是運動，都能夠對骨骼產生機械刺激，激活這些細胞表面機械敏感的離子通道Piezo 1。這會產生兩種效果：第一是刺激細胞分化，誘導骨質形成；第二是它誘導細胞表達和分泌一種信號分子，也就是干細胞因子，來幫助維持周圍的共同淋巴祖細胞。這些成骨祖細胞對共同淋巴祖細胞的維持作用使它們能夠準備好分化成免疫系統中的淋巴細胞來對抗細菌感染。

沈博的研究揭示了機械敏感的成骨細胞祖細胞在對抗細菌感染中的作用，這一發現是令人興奮的。運動能夠刺激免疫系統是眾所周知的，而沈博及其同事的工作為這一現象提供了解釋。如果這一發現在人類身上同樣成立，那么沈博及其同事的工作就能直接應用于臨床。舉例來說，當前研究中未發現的通路應該能夠用于發展更好的通過動作增強免疫細胞反應的療法。合理的下一步工作應是檢驗小鼠主動的跑步能否提高其清除細菌感染的能力。

機械運動傳感在骨生理中起到重要的作用。但這一作用同樣存在于其他細胞類型中——例如胰腺祖細胞，小腸干細胞和血管內皮細胞。盡管對骨髓外干細胞龕知道得不多，血管及內皮細胞是形成干細胞龕的首要候選。很可能在將來我們會發現，在形成干細胞龕的內皮細胞中，機械運動傳感同樣能夠維持其他類型的干細胞或者祖細胞。如果是這樣，沈博及其同事的研究成果將在干細胞生物研究中具有廣泛的應用前景。

資料來源 Nature