預后營養(yǎng)指數(shù)與食管鱗癌放療療效及預后的相關性

張建國 陸穎芝 邵艷 楊云云 黃關宏 馬兆明

連云港市第二人民醫(yī)院連云港市腫瘤醫(yī)院食管腫瘤科 222023

我國是全球食管癌新發(fā)病例最多的國家，最新的流行病學數(shù)據(jù)顯示，食管癌高居我國惡性腫瘤死亡第4 位；2015 年我國因食管癌死亡人數(shù)大約有18.8 萬例［1-2］。雖近年來治療食管癌的技術、手段、設備有了很大進步，也出現(xiàn)一些新的化療、抗血管生成及免疫治療藥物［3-7］，但食管癌的治療效果仍較差。食管鱗狀細胞癌是我國食管癌患者中最常見的病理類型，對放射線敏感，放射治療是其重要治療手段。因此，研究可在治療前甄別出與放療近期療效及預后相關的特異指標來指導臨床治療將有重要意義。

預后營養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index，PNI）由血清白蛋白值和外周血淋巴細胞計數(shù)計算而來，起初用于評估胃腸外科和心臟外科患者的手術風險。近年許多研究發(fā)現(xiàn)，PNI 與消化道惡性腫瘤的預后密切相關，其在食管鱗狀細胞癌手術患者中的研究顯示，PNI是食管癌預后的一個正相關指標，并與食管癌患者術后并發(fā)癥發(fā)生率關系密切［8-10］。目前PNI 在食管鱗狀細胞癌放射治療方面的研究較少，本研究探討PNI 在食管鱗狀細胞癌放射治療后近期療效及預后判斷中的價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2015 年1 月至2017 年12 月就診于本院的食管癌患者。納入標準：⑴經(jīng)病理診斷為食管鱗狀細胞癌；⑵放療前7 d 內(nèi)有完整的血常規(guī)、肝功能報告；⑶所有患者均行放療或同步放化療；⑷未行手術治療者；⑸無遠處轉(zhuǎn)移。排除標準：⑴治療前合并有其他系統(tǒng)疾病，如血液疾病，心、腦、腎臟等疾病；⑵治療前存在感染；⑶存在自身免疫相關性疾病，如類風濕關節(jié)炎、炎癥性腸病等；⑷入院前外院進行過治療者；⑸臨床資料及隨訪不完整。共入組152 例，男102 例，女50 例，中位年齡是72歲（54～86歲）；病變部位：食管頸段16例，胸上段36 例，胸中段77 例，胸下段23 例；參照非手術治療食管癌的臨床分期標準進行臨床分期［11］，其中Ⅰ期69 例，Ⅱ期43 例，Ⅲ期40 例。本院倫理委員會批準本研究，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 PNI 計算 所有患者均在放療前1 周內(nèi)檢測血常規(guī)和檢查肝功能，根據(jù)其結(jié)果，計算PNI 值。計算公式為PNI=血清白蛋白值（g/L）+5×外周血淋巴細胞計數(shù)（×109/L）［10］。

1.3 放療方法 采用瓦里安直線加速器，6MV-X 線放療。所有患者均仰臥位使用螺旋CT 進行定位掃描，勾畫靶區(qū)及周圍正常器官。腫瘤靶區(qū)（GTV）：綜合CT 掃描圖像、食管造影、胃鏡、PET-CT 檢查結(jié)果確定；GTVnd（轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)）：CT 所見的短徑≥1.0 cm 轉(zhuǎn)移性頸部及縱隔腫大淋巴結(jié)（轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)與食管原發(fā)病灶距離較遠時獨立勾畫）；臨床靶體積（CTV）包括GTV、GTVnd 及相應淋巴引流區(qū)，并在GTV 上下方向外擴3.0～5.0 cm，或在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的CT 層面上下各放1.5 cm，GTV 和GTVnd 前后左右外擴0.8 cm，計劃靶體積（PTV）為CTV 外放0.5 cm。放療方法采用三維適形放療或調(diào)強放療，由物理師按照放療計劃單制定治療方案，要求95%的PTV接受100%以上的處方劑量。PTV放療劑量60.0～63.0 Gy，30次/6周，2.0～2.1 Gy/次，1次/d，5次/周。雙肺V20≤25%，肺平均劑量≤13.0 Gy，心臟V30≤40%，V40≤30%，脊髓最大劑量≤43.0 Gy。

1.4 評價指標 放療結(jié)束后1～3 個月行食管鋇餐造影檢查，近期療效評價采用萬鈞食管癌放射治療后即時療效評價標準［12］：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無效（NR），以CR+PR計算有效率。

1.5 統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進行。其中計數(shù)資料對比采用χ2檢驗。生存數(shù)據(jù)來自患者電子病歷記錄、電話及微信隨訪。OS 是從放療開始時間計算至隨訪終點或患者死亡時間。所有患者隨訪均從放療開始計算至死亡，隨訪至2019年12月。通過受試者工作曲線（ROC）確定PNI 的最佳截點值。采用Kaplan-Meier 方法構(gòu)建生存曲線，組間差異比較用Log-rank 檢驗，單因素及多因素的分析運用Cox 比例風險模型。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 ROC 曲線 本研究采用2 年OS 根據(jù)ROC 曲線確定 PNI 最佳截點值，PNI 曲線下面積（AUC）為 0.717，P＜0.001。最大 Youden 指數(shù)為 0.372，對應 PNI 值為 48.9，敏感度為89.1%、特異度72.6%，將152 例患者，按PNI 截點值48.9 分為高 PNI 組（＞48.9）56 例及低 PNI 組（≤48.9）96 例。見圖1。

2.2 PNI 與食管鱗癌患者臨床資料的關系 PNI 與ESCC 患者的食管癌病灶長度、T 分期、臨床分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關，差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），與患者年齡、性別、腫瘤部位無相關性（均P＞0.05）。見表1。

2.3 PNI 與食管鱗癌放療療效的關系 152 例食管鱗癌患者放療有效121 例，有效率為79.60%。高PNI 組患者放療近期療效為98.2%，明顯高于低PNI 組的68.8%，差異有統(tǒng)計學意義。見表2。

表1 PNI與食管鱗癌患者臨床資料的關系

2.4 PNI 與食管鱗癌患者預后的關系 152 例患者隨訪 6～56 月，截止隨訪時間，38 例患者生存，1 年生存率66.4%，2 年生存率38.2%，中位生存時間為18.2 個月。將患者年齡、性別、腫瘤部位、病灶長度、T分期、臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作為影響ESCC 患者的預后因素，行l(wèi)og-rank 檢驗，并用 Kaplan-Meier 構(gòu)建生存曲線。結(jié)果顯示：PNI≤48.9 組（中位生存期13 個月）較PNI＞48.9（中位生存期26 個月）組縮短（P＜0.05，圖2）；腫瘤長度≤5.0 cm（中位生存期25 個月）組OS 與腫瘤長度＞5.0 cm（中位生存期13 個月）組比較延長（P＜0.05，圖3）；化療組（中位生存期19 個月）OS 較未化療組（中位生存期1 個月）延長（P＜0.05，圖4），臨床T 分期中 T1、T2、T3、T4 期中位生存時間分別為 27 月、23 月、15 月、11 月。無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（中位生存期19 個月）組OS較有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組（中位生存期12 個月）組延長，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.072）；臨床分期Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期中位生存時間分別為25月、17月、11月。

圖1 預后營養(yǎng)指數(shù)的ROC曲線（曲線下面積=0.717）

2.5 單因素及多因素分析 在單因素回歸分析中，與OS有顯著相關性的因素為腫瘤長度、T分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、是否化療及PNI，見表3；將單因素分析有意義的變量納入多因素分析顯示：PNI（P=0.005）及是否化療是影響食管鱗癌放療患者預后的獨立因素，見表3。

圖2 PNI兩組食管鱗癌放療患者總生存時間曲線

3 討 論

免疫因素和營養(yǎng)狀態(tài)與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展關系密切，已被大量研究證實［13］。血液淋巴細胞和血清白蛋白決定PNI 的大小，在一定程度可反映人體免疫及營養(yǎng)狀態(tài)［14-15］。許多研究數(shù)據(jù)表明，PNI與多種消化系統(tǒng)惡性腫瘤的預后相關［16-18］。

PNI 與惡性腫瘤患者的預后相關，以下因素可能解釋。⑴淋巴細胞幾乎占正常人白細胞總數(shù)的30%，具有對腫瘤細胞的免疫監(jiān)視和防御能力；另外淋巴細胞能分泌一些細胞因子如干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α，這些細胞因子具有抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡的作用，因而淋巴細胞數(shù)量減少、功能降低，損害機體的抗腫瘤能力，進而影響患者預后［14，19-22］。⑵白蛋白在人體內(nèi)發(fā)揮很重要的生理功能，如維持膠體滲透壓、充當抗氧化劑清除氧自由基、抗血小板等。Kim S 等［23］研究認為以下3 種方式可能是低白蛋白血癥影響患者預后的原因。第一，白蛋白是一種人體營養(yǎng)狀況的標記物，低白蛋白血癥預示患者營養(yǎng)狀況差，提示預后不佳。其次，白蛋白也是一種抗氧化劑，且是一種有藥理學特性的轉(zhuǎn)運蛋白，白蛋白減少或缺乏致使這種能力降低，甚至缺乏，導致患者預后差。第三，白蛋白也是一種負性急性期蛋白，低白蛋白血癥提示患者炎癥狀態(tài)的上升，可導致預后不良。

在食管癌手術治療方面，PNI 的研究較多。Hirahara N等［10］的研究入組了169 例行根治性手術治療的食管鱗狀細胞癌患者，其將術前PNI 水平的最佳截點值設為49.2，多變量分析顯示pTNM- III 期、PNI＜49.2 是腫瘤特異性生存率（CSS）的獨立不良預測因素；年齡＞70、pTNM-III 期、PNI＜49.2 是OS 的獨立不良預測因素；在非老年患者中，pTNM-III 期和 PNI＜49.2 為 CSS 和 OS 的獨立不良預測因素。Okadome K 等［17］通過免疫組化方法檢測了337 例手術治療的食管癌組織中腫瘤浸潤淋巴細胞（TILS）及CD8的表達水平，分析了PNI、TILS、CD8的相關性及其與臨床結(jié)果間的關系，45.0作為PNI最佳截止值，結(jié)果顯示：低PNI組患者的總生存率明顯差于高PNI 組，PNI 與TILS 表達水平和CD8陽性細胞計數(shù)顯著相關；PNI也是影響食管手術患者的獨立預后因素。王巖等［18］研究了PNI 與手術治療老年食管腺癌患者的關系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PNI 與患者腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM 分期、術后排氣相關；PNI 也是影響老年食管腺癌手術患者預后的獨立因素。日本的一項研究入組了191 例至少接受過1 次順鉑和5-氟尿嘧啶化療的食管癌患者，該研究顯示：0～2 級血液毒性患者的PNI 為（47.5±5.8），高于3～4 級患者的（40.3±6.7），差異有統(tǒng)計學意義；PNI 組患者的中位生存期為15 月，顯著低于高PNI 組患者的66 月；COX 多因素分析顯示，PNI 及分期是影響食管癌化療患者OS 的獨立預后因素［24］。以上研究表明，PNI 在預測手術治療及非手術治療（化療為主）食管癌患者的預后方面有重要價值。

圖3 食管鱗癌放療患者病灶長度總生存時間曲線

圖4 食管鱗癌患者是否化療總生存時間曲線

表3 影響食管鱗癌患者總生存時間的單因素及多因素分析

目前關于PNI 與食管鱗狀細胞癌放療療效及預后關系的研究較少。最近徐瑩瑩等［25］研究報道了放療前PNI（最佳cut off 值為50.1）與老年食管鱗狀細胞癌放療患者的關系，該研究顯示，高PNI 組老年患者放療有效率高于低PNI組；高 PNI 組 1、2、3 年總生存率明顯高于低 PNI 組；多因素分析顯示，PNI為影響老年食管鱗狀細胞癌患者放療的獨立預后因素。本研究顯示，放療前PNI 與患者病灶長度、T 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床TNM 分期相關；高PNI組患者放療近期療效明顯高于低PNI 組；PNI≤48.9、病灶長度＞5.0 cm、T3+T4 期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期Ⅱ+Ⅲ期患者較PNI＞48.9、病灶長度≤5.0 cm、T1+T2、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期Ⅰ期患者預后差；多因素分析顯示，PNI 是影響食管鱗癌放療患者的獨立預后因素。與以上研究結(jié)果一致。本研究PNI最佳截止值為48.9，與以上研究也相近。

綜上所述，在預測食管癌放療療效及預后方面，放療前PNI可能是一個簡單、便捷、無創(chuàng)、不增加患者費用且有效的指標。但本研究是單中心、小樣本的回顧性研究，在患者選擇及數(shù)據(jù)收集過程中可能存在選擇性偏倚。因此，仍需要更大樣本的前瞻性臨床及基礎研究來明確PNI 在食管癌患者預后判斷中的作用及機制。另外，由于不同研究中所使用的PNI 臨界值不同，如何更科學、更準確地設定PNI 臨界值來獲得最佳的敏感度及特異度也需進一步研究。