藥物治療糖尿病性勃起功能障礙的研究進展

于文杰 金勇君（審校）

濱州醫學院煙臺附屬醫院內分泌科 264100

男性勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）是指陰莖持續不能達到或維持足夠的勃起以完成滿意的性生活的現象，病程常持續3 個月以上。研究認為，患有糖尿病的ED的發病率是沒有糖尿病患者的3 倍［1-2］。糖尿病患者發生ED 的過程涉及多種病理生理因素，包括氧化應激、晚期糖基化終產物的產生、多元醇途徑的激活、神經生長因子的缺乏、蛋白激酶C 的功能障礙等，保守藥物治療仍是糖尿病男性勃起功能障礙（DMED）的初始及關鍵步驟，近年來，藥物治療不再局限于對癥治療，而是基于DMED 的發病機制采用了創新的手段發展出來的綜合治療方法，使DMED 的治療取得顯著進展。本文就治療DMED 的藥物種類及不同給藥方式進行綜述。

1 口服藥物治療

1.1 5 -磷酸二酯酶抑制劑（PDE5-Is） 1998 年美國食品藥品監督管理局（FDA）批準枸櫞酸西地那非（sildenafil）進入臨床，自此之后，其他PDE5抑制劑藥物如伐地那非、他達拉非、阿伐那非等相繼出現，并作為一線藥物治療ED［3］。其主要的作用機制為通過阻斷cGMP 來松弛陰莖海綿體平滑肌，從而增強勃起功能，除外，PDE5抑制劑對糖尿病患者控制血糖及調節血脂異常等方面也發揮重要作用，但其與α 受體阻滯劑聯合應用時，可能發生低血壓，其他不良反應包括頭痛、消化不良、潮紅和視力障礙等。目前歐盟國家批準作為有效治療藥物共7種，其中包括西地那非（sidenafil）、他達拉非（tadalafil）、伐地那非（vardenafil）、阿伐那非（avanafil）4 種，另外兩種，烏地那非（udenafil）和米羅那非（mirodenafil）僅批準在韓國使用，創新型PDE5-Is-TPN 729MA仍在臨床試驗階段。

1.2 5 -羥色胺受體激動劑 曲唑酮（Trazodone），一種四環類非典型抗抑郁藥，其代謝物可激動5-羥色胺受體（5-HT2C）促進勃起功能。古老的研究認為，其在改善糖尿病繼發勃起功能障礙方面有較好的療效［4］，最常見的不良反應包括嗜睡、視力模糊，并且會引起異常勃起，由于其作用及安全性有限，故臨床上暫未將其作為DMED 的主要治療藥物。

1.3 醛糖還原酶抑制劑 多元醇途徑的增加在糖尿病性勃起功能障礙的發病機制中起重要作用，肌醇的耗竭會降低Na/KATPase 活性，并導致糖尿病神經病變，依帕司他作為醛糖還原酶（AR）的抑制劑，也是多元醇途徑的限速酶，因其能夠增加神經纖維的數量及直徑，已被應用于臨床來改善糖尿病周圍神經病變。已有研究表明，在AR基因敲除小鼠中，一氧化氮生成的重要酶——神經元型一氧化氮合酶（nNOS）上調，任何影響來自神經末梢或血管內皮細胞的NO的形成因素均有可能影響陰莖平滑肌的松弛，進而減少流入海綿體的血液流量，最終導致勃起功能障礙［5］。Yang BB 等［6］研究表明，與對照組相比，依帕司他治療后大鼠陰莖背神經中nNOS的表達明顯升高，提示依帕司他可提高nNOS 的水平，促進大鼠陰莖的神經纖維的再生，這在以往的研究中尚未見報道，但目前只在動物實驗中進行了實驗，血管和氧化應激的作用尚待證實。

1.4 α2受體阻滯劑 有限的研究認為育亨賓可作為治療糖尿病性勃起功能障礙的一種有前途的藥物，因其中含有豐富的生物堿——Yohimbine，它可阻斷α2受體，擴張陰莖動脈，增加陰莖海綿竇血流量。在非器質性ED 患者的研究顯示，與安慰劑相比，育亨賓改善勃起障礙具有一定的療效，且有效率可控制在34%～73%。其最常見的不良反應包括焦慮、震顫、心悸和高血壓等，由于其危險性較強，目前臨床上并未廣泛應用。

2 海綿體內注射（ICI）

海綿體內注射藥物可作為重癥男性勃起功能障礙、糖尿病相關性的勃起功能障礙或對PDE5 抑制劑不敏感的患者及海綿體神經損傷和根治性前列腺切除術后患者的二線治療手段。其機制主要通過增加肌肉與膠原的比例來改善血管內皮功能和海綿體平滑肌的血流動力學。

2.1 血管活性物質 糖尿病海綿體神經損傷和平滑肌細胞的相對丟失是陰莖纖維化發展過程中的重要因素，過程中慢性缺血的發生和NO-環磷酸鳥苷（cGMP）的減少與最終的海綿體纖維化相關。前列地爾是目前唯一一種獲得FDA 批準的藥物，其主要作用機制為通過刺激cAMP 的產生，隨后細胞內鈣的吸收，最終導致平滑肌松弛和陰莖勃起［7］，其最主要的不良反應為心搏停止、胃腸道梗阻等。

2.2 競爭性M 受體拮抗劑 近年來，有研究認為，在海綿體內注射競爭性M 受體阻滯劑可能增加勃起反應，其中代表藥物為非索替羅定，但具體作用機制尚不清楚，Yilmaz-Oral D 等［8］將非索替羅定注射于糖尿病大鼠的海綿體內，發現其海綿體內壓注射后明顯升高，利用硝苯地平抑制其舒張作用，其抑制率可高達58%，他們認為該藥潛在的作用機制可能是阻斷了與NO-cGMP 途徑無關的L 型鈣通道。

2.3 自體骨髓間充質干細胞（BM-MSC） 干細胞（SCs）具有增強細胞存活和血管生成，促進抗凋亡、抗炎和抗纖維化的作用，是糖尿病合并ED 治療中一種新興的治療手段，但很少有臨床前試驗報道SCs 移植可以恢復糖尿病實驗動物受損的勃起功能。Al Demour S 等［9］連續兩次將自體骨髓間充質干細胞海綿體內注射，結果發現納入的患者在EHS、IIEF-15 及其所有子類別方面都有改善，且無明顯不良反應，首次證明自體骨髓間充質干細胞海綿體內注射治療DMED 患者的耐受性、安全性和有效性，為DMED 患者提供了新的希望。

3 尿道內栓劑

合成前列腺素E1 是尿道內藥物性促進勃起的一種最常用的栓劑，于1996 年獲得FDA 批準。最近的一項研究表明，前列地爾作為尿道內栓劑可保護二甲雙胍治療的2 型糖尿病性勃起功能障礙的患者免受造影劑引起的腎病的影響［10］。

4 局部應用藥物

姜黃素納米粒是一種天然的抗炎藥，在治療1 型糖尿病相關ED 的臨床前研究中顯示出良好的前景。然而，口服給藥后生物利用度限制了其療效，Draganski A 等［11］發現與空白對照組相比，其局部利用納米粒凝膠的糖尿病大鼠的陰莖干勃起功能明顯增強，其原因可能是：（1）姜黃素納米粒能夠穿透腹部皮膚，并在毛囊中滯留24 h，隨后釋放系統活性姜黃素；（2）從姜黃素納米粒中釋放的姜黃素可以治療ED；（3）對勃起功能的影響與姜黃素誘導炎癥反應的調節有關。雖然目前仍缺乏對納米顆粒療法的人體研究，但這似乎仍可作為一個有希望的工具來替代DMED 的傳統療法。

5 激素替代療法

性腺機能減退定義為血清總睪酮＜3.2 ng/ml（11 nmol/L）和游離睪酮＜64 pg/ml（220 pmol/L）。最近研究報告顯示，高達40%的2 型糖尿病男性有睪丸激素缺乏癥。補充睪酮激素可以抑制精子生成，提高紅細胞壓積水平，刺激前列腺生長；也可提高男性性欲［12］。研究認為，補充睪酮激素可作為一種潛在的治療方法來改善對PDE-5抑制劑無反應的DMED患者。

6 中醫中藥治療

中醫認為DMED 病變主要在腎臟，“陰虛內熱”“氣滯血瘀”是其主要致病因素，中藥中的有效活性成分不僅能促進葡萄糖苷酶的活性，還能改善外周血管的血供，從而達到治療的目的。中醫因其獨特的診療體系，通過多方面、多目標的機制調節機體整體功能，在治療DMED 方面具有獨特的優勢。

6.1 淫羊藿苷 淫羊藿苷是從中草藥淫羊藿中提取的一種黃酮類化合物，因其具有抗炎、抗氧化和神經保護等多種作用而備受關注。Wang X 等［13］發現淫羊藿苷能夠改善間充質干細胞（ADSCs）對糖尿病相關性ED 的治療效果，其機制主要是通過抑制Bax、caspase-3 等氧化條件下凋亡相關蛋白的上調，促進抗凋亡因子BCL2 的表達，從而保護ADSCs免受氧化應激。盡管通過給藥ADSCs和淫羊藿苷改善DMED 的效果，但灌胃給藥的淫羊藿苷可在活體大鼠體內轉化為其代謝衍生物，如淫羊藿苷Ⅱ，因此，淫羊藿苷Ⅱ和其他衍生物是否也出現在ADSCs海綿體中需要更多的研究來證實。

6.2 丹參注射液 已有研究發現丹參注射液能增加ED 患者海綿體組織中的低水平動脈血供。最近的一項研究認為，丹參注射液可改善陰莖海綿體的形態學異常，減少凋亡細胞的數量，抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3 在陰莖組織中的激活，同時下調內質網應激生物標記物Grp78 和CHOP 的表達并且提高糖尿病大鼠SOD 活性，降低ROS 和MDA 水平，從而得出丹參注射液可能通過抑制氧化應激和內質網應激誘導的細胞凋亡途徑，挽救糖尿病相關性ED［14］。

7 新型藥物

7.1 鹽酸芬戈利莫德（FTY720） FTY720 是一種合成的S1P 受體激動劑，2010 年被批準用于治療復發緩解型多發性硬化癥。最近的一項研究認為，補充FTY720可抑制內皮功能障礙和體纖維化部分改善糖尿病大鼠的勃起功能障礙，這一發現為DM 誘發ED 的一種新的治療方法提供了證據［15］。

7.2 脂蛋白A4（lipoxina4，LXA4） 氧化應激和大鼠陰莖組織纖維化是糖尿病誘發ED 的關鍵病理因素。Cui K等［16］研究表明，LXA4 可以有效地抑制氧化應激、纖維化及神經保護來改善糖尿病誘導的ED。

7.3 普羅布考 Nrf2（一種氧化還原敏感的轉錄因子），通過順式作用的抗氧化反應元件（AREs）轉錄許多抗氧化基因，并調節DDAH/ADMA/eNOS 途徑，促進內皮細胞NO 的生成。普羅布考，臨床上不常見的一種降脂藥，最近研究發現，其可以通過激活Nrf2 來改善糖尿病大鼠的勃起功能［17］。

7.4 莫西多明 莫西多明作為一氧化氮的供體，近日有研究評估了其在糖尿病ED 大鼠模型中的療效，認為莫西多明能夠劑量依賴性地提高糖尿病大鼠的性行為、精子數量和血清睪酮水平。此外，莫西多明的保護作用也被陰莖組織結構的病理變化所證實。莫西多明具有良好的抗炎作用，與西地那非相比，莫西多明在PDE5 酶的活性部位具有良好的結合親和性。這些結果加強了莫西多明在糖尿病性勃起功能障礙中的替代應用［18］。

糖尿病與男性勃起功能障礙之間存在復雜多維的關系，正確認識并采取合理的治療手段改善DMED 顯得尤為重要。目前，藥物仍然是治療DMED 的基礎，除了常用的一線治療藥物PDE5抑制劑之外，我們發現了包括FTY720、脂蛋白A4等新型藥物，希望隨著新技術、新藥物的發展，能夠為DMED患者的治療打開新的大門。