生酮飲食治療智力發(fā)育障礙患兒的臨床效果

馬丹丹 朱登納 劉鋒偉 孟文彬

鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院兒童康復(fù)科，鄭州 450052

智力發(fā)育障礙（intellectual developmental disorder，IDD）一般是指兒童的智力發(fā)育水平或適應(yīng)性能力存在缺陷。目前IDD 尚沒有特效治療方法，主要依靠康復(fù)訓(xùn)練及康復(fù)教育等方式提高患兒的認(rèn)知功能及社會適應(yīng)能力［1］。生酮飲食（ketogenic diet，KD）是高脂肪、低碳水化合物及適量蛋白質(zhì)組成的特殊飲食方案，最早用來控制難治性癲癇［2-4］。國內(nèi)外已有多項臨床研究證實了KD 治療兒童難治性癲癇合并IDD 的有效性及安全性［5-6］。本課題組通過前期臨床研究發(fā)現(xiàn)，KD 治療對全面發(fā)育遲緩（general developmental disorder，GDD）患兒的神經(jīng)行為學(xué)發(fā)育有明顯改善作用［7-8］。本研究旨在觀察KD治療IDD患兒的臨床效果及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2018 年1 月至2019 年12 月在本院兒童康復(fù)科就診的IDD患兒117例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2013 年美國精神醫(yī)學(xué)協(xié)會制定的《精神疾病的診斷和統(tǒng)計手冊》（DSM-Ⅴ）［9］中IDD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡6～14 歲；中國韋氏兒童智力測試（C-WISC）＜70 分；嬰兒-初中學(xué)生社會生活能力量表（S-M 量表）［10］評分標(biāo)準(zhǔn)分≤8 分；既往（最近3 個月以內(nèi)）未接受KD 治療；家長同意并簽署知情同意書，并能堅持康復(fù)治療及KD方案6個月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)熱或感染性疾病活動期；嚴(yán)重消化、心血管、呼吸、肝臟、泌尿系統(tǒng)疾病；明確的遺傳代謝性疾病；KD前1 個月服用過任何可引起認(rèn)知改變及臟器損傷的藥物者；其他任何可導(dǎo)致腦功能障礙的軀體和精神疾病。

將所有入組患兒隨機(jī)分為治療組62例和對照組55例。脫落標(biāo)準(zhǔn)：家屬不能配合者；治療不足療程者；自行退出者。在隨訪過程中，由于胃腸道不良反應(yīng)、依從性差等原因共脫落 16 例；治療組治療 1 個月時脫落 4 例，3 個月時脫落 4 例，6個月時脫落1例，對照組治療4～6個月時脫落7例；最終納入101例，其中治療組53例，對照組48例。治療組男28 例，女25 例，年齡（77±5.97）個月；對照組男25 例，女23 例，年齡（80±6.68）個月。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方案

1.2.1 對照組 ⑴引導(dǎo)式教育：對患兒智力發(fā)育水平進(jìn)行評估，并以小組方式，分別從大運動、精細(xì)動作、適應(yīng)性、社交活動等方面進(jìn)行引導(dǎo)教育。⑵作業(yè)療法：將作業(yè)活動轉(zhuǎn)化為與患兒功能障礙相關(guān)的小組式游戲，在游戲中提高患兒雙手操作能力。⑶言語訓(xùn)練：主要是口部肌肉活動方面的訓(xùn)練、特定情景下語言康復(fù)訓(xùn)練、模仿發(fā)聲等。⑷認(rèn)知知覺障礙訓(xùn)練：根據(jù)患兒認(rèn)知功能障礙程度制定相應(yīng)的一對一訓(xùn)練課程，著重提高患兒認(rèn)知水平、邏輯思維能力、語言理解和表達(dá)能力。以上治療每天1次，3周為1療程，療程間隔10 d，共6療程。

1.2.2 治療組 在對照組康復(fù)治療方案的基礎(chǔ)上給予KD配餐治療6個月。KD配餐是在醫(yī)學(xué)監(jiān)督下，通過專門的生酮飲食軟件指導(dǎo)家長對日常食物進(jìn)行搭配，從而達(dá)到理想的脂肪、蛋白質(zhì)、碳水化合物比例，使機(jī)體保持慢性酮癥狀態(tài)。首先由專人進(jìn)行KD 啟動宣教、熱卡計算、不良反應(yīng)處理工作，同時借助KD 配餐軟件（健酮生酮飲食配餐軟件，廣州金酮醫(yī)療科技有限公司開發(fā)）制定KD 食譜，將日常飲食中的脂肪和蛋白質(zhì)、碳水化合物比例控制為2∶1，并指導(dǎo)患兒家長學(xué)會使用該軟件。治療期間做好KD 的宣教及隨訪登記，指導(dǎo)家長定期對患兒進(jìn)行血糖、血脂、血酮、尿酮及尿隱血檢測及記錄。所有患兒血酮于進(jìn)食KD后維持在2.0 mmol/L以上。

1.3 觀察指標(biāo) 于治療前、治療后3、6 個月進(jìn)行中國韋氏兒童智力測試（C-WISC）的語言智商（verbal intelligence quotient，VIQ）、操 作 智 商（performances intelligence quotient，PIQ）、總智商（full intelligence quotient，F(xiàn)IQ），S-M 量 表，HAZ（Height for Age Z Score）及 WAZ（Weight for Age Z Score）評分。評估者為經(jīng)過培訓(xùn)具備測驗?zāi)芰Φ耐晃恢髦吾t(yī)師。評估時采用盲法，即該醫(yī)師并不知曉患兒的分組情況。記錄治療組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計方法 采用SPSS 19.0 版本的統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)分級及處理。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。計數(shù)資料采用卡方檢驗；正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；治療前后差異采用配對t檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗。多個不同時間點比較采用重復(fù)測量方差分析（post hoc：LSD）。

2 結(jié) 果

2.1 C-WISC 評分 由表1 可知，采用成組t檢驗分析可見，兩組治療前及治療后3 個月VIQ、PIQ、FIQ 評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后6 個月VIQ、PIQ 評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），F(xiàn)IQ 評分雖較治療前有升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。經(jīng)重復(fù)測量方差分析，治療組VIQ、PIQ評分優(yōu)于對照組（均P＜0.05），兩組FIQ評分差異無顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組患兒C-WISC評分比較（±s，分）

表1 兩組患兒C-WISC評分比較（±s，分）

指標(biāo)VIQ PIQ FIQ組別對照組治療組P值對照組治療組P值對照組治療組P值n 48 53 48 53 48 53治療前44.58±12.73 43.62±14.27 0.284 49.28±13.23 48.71±12.88 0.601 46.88±15.06 45.92±15.68 0.223 3個月43.63±12.95 43.51±14.51 0.288 50.73±13.68 48.24±13.33 0.308 49.79±14.82 47.55±15.54 0.304 6個月44.45±13.56 44.75±13.68 0.042 52.43±13.89 54.05±12.66 0.027 50.21±15.24 50.16±14.87 0.052 P分組值0.023 0.036 0.057

2.2 S-M 量表評分比較 兩組治療前、治療后3 個月S-M 量表評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療組治療后6個月S-M量表評分優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患兒S-M量表評分比較[P50（P25，P75），分]

2.3 HAZ、WAZ 評分比較 兩組 WAZ、HAZ 評分各時間點比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表3。

2.4 KD 的不良反應(yīng)及脫落原因 治療組中有11 例在KD 治療1 個月出現(xiàn)便秘、惡心嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為20.75%，其中有4 例退出，有7 例繼續(xù)堅持治療，在2 個月時胃腸道反應(yīng)逐漸消失，在第3 個月及第6 個月時，并沒有病例再因胃腸道反應(yīng)而退出，說明KD 引起的不良反應(yīng)會隨時間延長逐漸消失。另外，治療組在第4～6個月時因家長及患兒依從性差而脫落7例。

3 討 論

IDD 是最常見的兒童致殘性疾病，目前并沒有很好的治療方法，其康復(fù)治療主要是使用多種有利于患者的康復(fù)手段進(jìn)行綜合治療［11］。引導(dǎo)式教育、作業(yè)治療、言語及認(rèn)知知覺障礙訓(xùn)練是目前治療IDD 的主要方法。面對不同原因造成的IDD 患兒，尋求一種既安全又經(jīng)濟(jì)有效的治療方法是臨床醫(yī)師的迫切需要。中國韋氏兒童智力測試是診斷和評估IDD 患兒的權(quán)威量表，其評估結(jié)果有3 項；VIQ 為語言智商，主要反映測試者的認(rèn)知、語言理解、語言表達(dá)、計算推理能力等；PIQ 又稱為操作智商，主要反映測試者的視動協(xié)調(diào)、心理操作能力等；FIQ為總智商，可體現(xiàn)測試者的總體智力情況。社會生活能力包括日常生活能力和社會交往能力兩個方面，是考量IDD 患兒智力發(fā)育水平的重要一項。嬰兒-初中學(xué)生社會生活能力量表（S-M 量表）可對IDD 患兒的社會生活能力做全面客觀的評定。

KD 是一種特殊的飲食方案，它使人體利用脂肪而不是碳水化合物作為能量來源［12］。KD 是目前國際上公認(rèn)的治療難治性癲癇的非藥物治療方法，其臨床療效已得到廣泛認(rèn)可［13-14］。近年來，不斷有研究發(fā)現(xiàn)KD 對孤獨癥譜系障礙、自閉癥等其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病也有一定效果［15-17］，對患兒的認(rèn)知、行為都有明顯改善作用［18］。KD 的作用機(jī)制頗為復(fù)雜，目前尚無定論。其作用機(jī)制如下。⑴抗氧化、保護(hù)線粒體DNA：KD 能增加解偶聯(lián)蛋白（uncoupling protein，UCP）的表達(dá)，提高谷胱甘肽過氧化物酶的活性［19-20］。UCP 活性的增加可降低活性氧（ROS）的產(chǎn)生，避免線粒體功能障礙，提高細(xì)胞抗氧化能力，從而起到神經(jīng)保護(hù)作用［21］。谷胱甘肽水平會隨谷胱甘肽過氧化物酶活性增加而上調(diào)，進(jìn)而保護(hù)線粒體DNA，減少神經(jīng)損傷，起到神經(jīng)保護(hù)作用。另外，KD還可通過誘導(dǎo)抗氧化物NAD（P）H 脫氫酶1（NQO1）及氧化物歧化酶（SOD1/2）的表達(dá)，減輕線粒體功能障礙，從而達(dá)到保護(hù)神經(jīng)的作用［22］。⑵自噬作用：KD 可以激活沉默信息調(diào)節(jié) 因 子 2 相 關(guān) 酶 1（SIRT1）和 缺 氧 誘 導(dǎo) 因子-1（hypoxia-induciblefactor-1α，HIF-1α），減少海馬中雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體（mTORC1）的活性，促進(jìn)自發(fā)吞噬，清除損傷的線粒體，起到神經(jīng)保護(hù)作用［23］。⑶腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）的表達(dá)增加和組蛋白的乙酰化水平提高：KD 可以促進(jìn)BDNF 蛋白表達(dá)，提高組蛋白的乙酰化水平。有研究者發(fā)現(xiàn)，給予KD 喂養(yǎng)的大鼠海馬中BDNF 蛋白表達(dá)增加，組蛋白的乙酰化修飾水平也有明顯提高，提示KD治療認(rèn)知功能障礙性疾病有可能是通過BDNF 的表達(dá)增加及組蛋白乙酰化實現(xiàn)的［24］。因此，筆者推測KD 在神經(jīng)保護(hù)方面的作用可能會使IDD 患兒受益。本研究組前期研究也發(fā)現(xiàn)，KD 可以改善GDD 患兒的神經(jīng)發(fā)育行為，提高其認(rèn)知發(fā)育水平［7-8］。考慮到KD在改善認(rèn)知功能方面的作用，筆者本次采用對KD進(jìn)行配餐指導(dǎo)的方式進(jìn)行研究。本研究發(fā)現(xiàn)，KD 有利于提高患兒的PIQ 及社會生活能力，效果優(yōu)于單純的康復(fù)訓(xùn)練。另外，由于KD是一種特殊的飲食方式，不少家長擔(dān)心影響孩子的生長發(fā)育，在本研究中，KD 并沒有對患兒的長期生長造成不良影響，此結(jié)果也與國內(nèi)外多項研究相符［6，25-26］。本研究借助KD軟件幫助患兒達(dá)到維持機(jī)體慢性酮癥的狀態(tài)，減輕了家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也更容易被家長接受。

表3 兩組HAZ、WAZ評分比較（±s，分）

表3 兩組HAZ、WAZ評分比較（±s，分）

Z評分WAZ HAZ組別對照組治療組P值對照組治療組P值n 48 53 48 53治療前－0.15±0.94－0.15±0.95 0.998－0.45±1.21－0.46±1.20 0.985 3個月－0.12±0.89－0.20±0.95 0.781－0.42±1.15－0.36±1.25 0.794 6個月－0.08±0.89－0.22±0.92 0.777－0.29±1.20－0.41±1.23 0.629 P時間值0.305 0.060 P分組值0.816 0.821

本研究發(fā)現(xiàn)，盡管KD 不良反應(yīng)的發(fā)生率較高（20.75%），但癥狀并不嚴(yán)重，且可隨治療時間延長而逐漸緩解，多數(shù)患兒可耐受。本研究中在終點觀察期有4 例因不良反應(yīng)退出，有5 例因依從性差脫落，說明家長及患兒依從性會隨時間延長而降低，這提示KD的不良反應(yīng)及患兒的依從性是病例脫落的主要因素，降低不良反應(yīng)發(fā)生率、提高患兒及家長的依從性、耐受性是努力的方向。

在本研究中，KD 治療后患兒VIQ、PIQ 及社會生活能力有顯著提高。兩組FIQ 差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮與樣本數(shù)偏少、觀察時間短有關(guān)，這也是本項研究的不足之處。KD治療是一個長期持久的過程，關(guān)鍵在于家長和患兒的堅持及配合。在以后的研究中，筆者將擴(kuò)大樣本量，延長觀察時間，增加配餐口味的多樣性，加強(qiáng)護(hù)理人員對家長的宣教隨訪并提供個體化護(hù)理方案，幫助家長堅定治療的決心和信心，提高KD 的依從性，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，以期能提高KD治療IDD的療效及安全性。

綜上所述，KD治療可作為IDD臨床治療的選擇之一。