慢性阻塞性肺疾病不同臨床表型患病率及臨床特征的Meta分析*

姚錫娟，馬 倩，劉韓韓，張文娜，石志紅,楊 嵐△

(1.西安交通大學，西安 710061；2.陜西省鎮安縣大坪鎮巖屋中心衛生院 711502；3.西安交通大學第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科，西安 710061)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)簡稱“慢阻肺”，是一種常見的、可以預防和治療的疾病，其特征是持續存在的呼吸系統癥狀和氣流受限，通常與顯著暴露于有害顆?；驓怏w引起的氣道和(或)肺泡異常有關[1]。2018年我國COPD流行病學調查結果顯示，中國40歲及以上成年人中COPD的患病率約為13.6%[2]，遠高于2010年COPD全球患病率11.7%[3]。COPD是一種對社會、衛生保健和經濟都有著巨大影響的慢性疾病，它目前是世界上僅次于腫瘤、缺血性心臟病和腦血管疾病的第四大最常見死因[4-5]。由于長期暴露于COPD的危險因素如吸煙、使用生物燃料、粉塵等和人口老齡化加劇，預計全球范圍內COPD的負擔在未來幾十年內將增加[6]。COPD在臨床表現、生理學、影像學、治療反應、肺功能下降和生存率方面存在顯著的異質性[7]，臨床表型描述不同COPD患者臨床癥狀、急性加重、對治療的反應、疾病進展速度或死亡方面的差異，根據臨床表型進行個體化治療的方法代表了COPD管理的一個重大變化，從側重于氣流受限嚴重程度的治療到以臨床表型及臨床特征為指導的個體化治療[8]。2012年西班牙慢性阻塞性肺疾病指南(Spanish guidelines for management of chronic obstructive pulmonary disease，GesEPOC)首次建立了基于臨床表型的個體化藥物治療方案。這種方法后來被其他國家指南所采納，并不斷獲得新的證據支持[9]。GesEPOC將COPD分為4種表型，(1)非急性加重型(non-exacerbator phenotype，NE)：近1年發生中度急性加重次數小于或等于1次，未住院治療；(2)急性加重肺氣腫型(exacerbator phenotype with emphysema，EE)：近1年發生中度急性加重次數大于或等于2次或因急性加重住院次數大于或等于1次，同時根據殘氣量/肺總量和CO彌散量或胸部CT診斷為肺氣腫；(3)急性加重慢性支氣管炎型(exacerbator phenotype with chronic bronchitis，ECB)：慢性支氣管炎表現為咳嗽、咳痰，癥狀持續2年以上，每年持續3個月以上，高分辨率CT判斷患者是否有支氣管擴張，穩定期反復出現痰培養陽性結果提示患者有慢性支氣管炎；(4)哮喘-COPD重疊(asthma-COPD overlap，ACO)：COPD患者同時滿足支氣管哮喘的診斷標準[9]。筆者制訂了詳盡的檢索策略全面檢索國內外文獻，通過規范的系統評價方法，了解COPD人群中不同臨床表型患病率及臨床特征，指導臨床上COPD患者的個體化治療。

1 資料與方法

1.1 資料納入標準

1.1.1研究類型

公開發表的臨床研究。

1.1.2研究對象

納入標準：(1)NE、ACO、EE、ECB[10]；(2)研究描述了年齡大于或等于40歲COPD患者不同臨床表型的患病率；(3)利用了基于人群的流行病學調查數據；(4)明確報道了研究設計、調查時間、COPD診斷方法和診斷標準；排除標準：(1)綜述、通信、評論、報告等非原始數據研究；(2)結果在已納入的文獻中報道過；(3)研究不是針對一般人群：如某疾病患病人群、特定職業、某工廠、體檢人群、醫院門診或住院患者等。

1.1.3觀察指標

COPD不同臨床表型的患病率及臨床特征。

1.2 檢索策略

檢索PubMed、Cochrane Library、萬方、維普、知網等數據庫。檢索詞包括慢性阻塞性肺疾病、慢阻肺、COPD、chronic obstructive lung disease，chronic airflow limitation、phenotype、prevalence、患病率、characteristic。

1.3 文獻質量評價與資料提取

使用橫斷面研究的質量評估工具[11]對納入文獻的質量進行評估。標準共含9項條目，每項分為“是”“否”“不清楚”“不適用”。文獻質量評價及資料提取均由2名研究者獨立進行，意見不一致時協商解決或咨詢第三人。

1.4 統計學處理

采用Stata 15.0軟件進行Meta分析。(1)對納入的文獻進行異質性檢驗，當I2≤50%時采用固定效應模型；I2>50%時存在高度異質性，采用隨機效應模型。(2)分析比較COPD不同臨床表型患病率及臨床特征。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

用Note Express進行文獻管理。對檢索到的文獻通過閱讀題目、摘要和全文，按照納入和排除標準進行篩選，結果共11篇文獻[12-22]納入Meta分析研究。本研究共納入12 553例患者。文獻檢索流程見圖1，文獻納入基本情況見表1。

2.2 文獻質量評價

納入文獻數據完整，未提及隨訪情況，見表2。

表1納入文獻的基本情況(n)

表2 納入文獻的質量評價

1:抽樣框架是否適合目標人群；2:是否采取恰當的方法抽取研究對象；3:樣本量是否足夠；4:是否詳細描述了研究對象和研究場所；5:進行資料分析的研究對象是否有足夠的覆蓋率；6:是否采取有效的方法確定疾病或健康問題；7:是否采取標準、可信的方法對研究對象進行測量；8:資料分析方法是否恰當；9:應答率是否足夠，若應答率低，是否采取恰當的處理方法。

2.3 研究結果

2.3.1COPD不同臨床表型患病率

11篇文獻合并分析，各項研究之間存在顯著異質性(I2>50%)，采用隨機效應模型。Meta分析結果：NE患病率為50%(95%CI：44%～57%，χ2= 98.1%)，見圖2；EE患病率為11%(95%CI：8%～14%，χ2=96.7%)，見圖3；ECB患病率為24%(95%CI：20%～28%，χ2=96.2%)，見圖4；ACO患病率為13%(95%CI：10%～16%，χ2= 96.3%)，見圖5。ACO患病率與EE患病率之間差異無統計學意義(P=0.552)，其余COPD不同臨床表型患病率之間的差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

2.3.2亞組分析

根據不同國家、性別、是否活動性吸煙對納入文獻進行亞組分析，見表4。結果顯示，馬來西亞COPD急性加重型患病率遠遠高于其他表型，其中急性加重慢性支氣管炎型患病率最高，與其他國家以非急性加重型患病率最高不同；當根據性別進行亞組分析時，各研究之間的異質性稍有下降，非急性加重型及急性加重慢性支氣管炎型患病率方面男性高于女性，但在哮喘-慢阻肺患病率方面女性高于男性；按目前是否活動性吸煙分層時，異質性下降不明顯，各表型患病率變化不大。進一步表明COPD有顯著的異質性。

圖1 檢索流程圖

圖2 NE患病率森林圖

圖3 EE患病率森林圖

圖4 ECB患病率森林圖

圖5 ACO患病率森林圖

表3 COPD不同臨床表型患病率之間的比較

2.3.3COPD不同臨床表型的特征

根據所納入文獻合并分析，ECB患者組年齡最大、體質量指數(BMI)偏高、肺功能第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%pre)很差、CAT評分最高，哮喘-COPD重疊患者組最年輕、BMI偏低、肺功能FEV1%pre最佳、CAT評分偏低，EE肺功能FEV1%pre最差、BMI最低，見表5。NE及ECB患病率方面男性高于女性，但在ACO患病率方面女性高于男性；目前是否活動性吸煙對COPD不同臨床表型患病率影響不明顯，見表5。

表4 納入文獻按不同國家、性別、是否活動性吸煙COPD不同表型患病率分析結果

表5 納入文獻中COPD不同臨床表型的特征

2.4 發表偏倚分析

對納入以COPD中不同臨床表型患病率為結局指標的研究，以ACO患病率的標準誤作為縱坐標，以各研究的ACO患病率作為橫坐標繪制倒漏斗圖(圖6)。圖形呈倒漏斗狀，但分布不完全對稱，提示可能存在發表偏倚。

圖6COPD中ACO患病率漏斗圖分析

3 討 論

COPD是一種常見的肺部炎癥性疾病，全世界有近4億人受其影響[3]，它具有較高的發病率和死亡率，且診斷及治療不足給衛生保健系統帶來了巨大的挑戰[23]。COPD的特征是持續存在的呼吸系統癥狀和氣流受限，如呼吸困難、慢性咳嗽、咳痰、氣喘和胸悶等。任何有呼吸困難、慢性咳嗽或痰液產生、和/或有接觸該疾病危險因素史的患者都應考慮COPD，同時結合肺功能示使用支氣管擴張劑后第1秒用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)<0.70確診。一旦確診COPD，需要基于個體化評估進行有效的管理，以減輕當前癥狀和降低未來惡化的風險。首先識別和減少接觸危險因素對COPD的治療和預防很重要，吸煙是COPD最常見和最容易識別的危險因素，應鼓勵所有吸煙的COPD患者戒煙，減少個人接觸職業性粉塵、煙霧和氣體及室內和室外空氣污染物；其次藥物治療，COPD穩定期的藥物治療可減輕癥狀、降低急性加重的風險和嚴重程度，改善健康狀況和運動耐受性；最后可以同時進行家庭氧療、肺康復、運動訓練、接種疫苗等[1]。在疾病過程中，個體的肺功能下降速率和惡化頻率可能有顯著差異。例如，肺部健康研究中COPD患者的FEV1年變化率從迅速下降到小幅上升[24]。相比之下，癥狀負擔的異質性并沒有得到同等的重視。呼吸系統癥狀是許多COPD患者的主要負擔，并與急性加重的頻率增加、疾病預后差、健康狀況差、生活質量低、衛生保健資源利用率增高相關[25]。COPD患者的癥狀往往在每天、每周或每個季節內發生變化，但在個體之間癥狀發生的變化一直沒有得到很好的描述。因為COPD在臨床表現和疾病進展方面存在顯著的異質性，人們一致認為FEV1本身不能充分描述疾病的復雜性，并且不能單獨用于疾病的最佳診斷、評估和管理[7]，根據臨床表現、預后和治療反應可以分為不同的臨床表型[26]。識別COPD不同表型的特點能使醫生實施更加個體化的治療，其中患者的特征及其嚴重程度將是選擇最佳治療方案的關鍵[26]。GesEPOC將COPD分為4種表型：NE、EE、ECB、ACO。這些臨床表型可以幫助臨床醫生識別對特定藥物干預有反應的患者。例如，只有頻繁加重的COPD患者有抗炎治療的指征，其中EE患者可以接受磷酸二酯酶-4抑制劑治療，ACO患者對吸入糖皮質激素的反應增強[8]。了解COPD不同臨床表型的分布及臨床特征，有利于對患者進行個體化治療，不僅能提高療效，也能減輕患者的經濟負擔。本研究結果顯示：NE患病率為50%，EE患病率為11%，ECB患病率為24%，ACO患病率為13%。除ACO患病率與EE患病率之間差異無統計學意義(P=0.552)，其余COPD不同臨床表型患病率之間的差異均有統計學意義(P<0.05)。通過亞組分析進一步表明COPD具有顯著的異質性，與既往研究觀點一致。ACO患者組最年輕、BMI偏低、肺功能FEV1%pre最佳、CAT評分偏低，ICS/LABA作為首選藥物；ECB患者組年齡最大、BMI偏高、肺功能FEV1%pre很差、CAT評分最高，EE肺功能FEV1%pre最差、BMI最低，與既往研究[26]認為有肺氣腫表型的患者BMI有降低的趨勢一致。LABA/LAMA聯合作為治療除ACO外的急性加重表型的一線治療。識別EE具有重要的臨床意義，EE死亡率的預測因子主要是呼吸困難嚴重程度、對運動的耐受情況、肺臟過度充氣等，而與氣流阻塞的嚴重程度無關。由于肺臟過度充氣具有可逆性，可以作為支氣管擴張劑的治療靶點。

對COPD不同臨床表型患病率進行合并分析時發現COPD存在顯著的異質性，亞組分析后異質性有所下降，異質性可能的來源：(1)COPD本身是個高度異質性疾??；(2)納入文獻的研究總體、國家和地區、城鄉、性別、發病危險因素等方面均存在明顯差異；(3)納入文獻的COPD不同臨床表型的分型標準可能存在細微差異，可能還有一些難以準確分型的患者。

本研究還存在一定的局限性：(1)采用COPD作為疾病分類檢索文獻，未分別按慢性支氣管炎、肺氣腫等進行檢索；只納入公開發表的研究或學位論文，未檢索未發表或正在研究中的文獻；(2)本研究納入的文獻大多數是西班牙進行的觀察性研究，納入的文獻質量普遍不高，并且缺乏其他國家尤其是我國的COPD表型的分布和特征；(3)研究之間的統計異質性較高，由于本研究具有流行病學的性質，較高的統計異質性的影響可能會被本文觀察到的不同臨床表型患病率的差異幅度所抵消。

綜上所述，NE患病率最高、其次是ECB。ACO患者肺功能最佳，其次是NE，EE肺功能最差。ECB患者組年齡最大、BMI偏高、肺功能很差、CAT評分最高。因此，臨床上不僅要根據氣流受限的嚴重程度，還需要根據臨床表型進行更加個體化的治療。基于表型的藥物治療方法建議支氣管擴張劑單獨用于非頻繁急性加重表型患者，支氣管擴張劑和吸入糖皮質激素聯合應用于ACO和中重度加重患者[27]。臨床表型的提出是COPD個體化治療的一大進步，但無論是GOLD、GesEPOC，還是中國指南，已知的臨床表型都具有局限性，不能包括所有COPD患者，也不能顯示COPD并發癥，對未來急性加重風險的判斷也不精確[28]。而且還需要多個國家和地區進行大樣本的橫斷面研究來進一步探索COPD不同臨床表型的分布及臨床特征，甚至多中心隨機對照研究比較傳統治療方案與表型個體化治療方案的療效。