安羅替尼聯合順鉑對非小細胞肺癌患者NSE、TGF-β1、MMP-2的影響

康 燕,高 景,宋蒙蒙,賈要麗,王 靜△

(1.鄭州大學第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科 450000;2.鄭州大學公共衛生學院 450000;3.河南省許昌市中心醫院呼吸科 461000)

肺癌是一種常見的肺部惡性腫瘤，發現時多處于中晚期，喪失了最佳手術治療時機[1]。理論上，放化療可在一定程度上降低患者死亡風險，但因患者身體機能、免疫力及抵抗力均降低，且常伴其他器質性病變，增加了臨床治療的困難程度[2]。近年來靶向治療藥物因其高效、不良反應少等優點成為臨床研究的熱點。安羅替尼是一種新型抗腫瘤藥物，是一個多靶點的受體酪氨酸激酶抑制劑，在抑制腫瘤生長及抗腫瘤血管生成中有顯著效果[3-4]。本研究采用安羅替尼治療非小細胞肺癌患者，取得較佳效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇鄭州大學第一附屬醫院2018年2-12月收治的76例非小細胞肺癌患者，納入標準：經肺活檢及CT、MRI等影像學檢查確診為晚期(ⅢB/Ⅳ期) 非小細胞肺癌，具有可測量病灶；患者無腦轉移且未合并其他器官病變；病變未侵襲胸膜，且無胸腔積液；入組患者為表皮生長因子受體(EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因檢測結果為陰性或檢測結果陽性且已經接受過相關靶向藥物治療后耐藥的患者；所有患者均接受過至少兩種系統性化療方案治療的三線及以上或無法耐受治療的患者；預計生存期大于6個月；經鄭州大學第一附屬醫院倫理委員會批準，入選者及其家屬均已知情并自愿簽署知情同意書。排除標準：對化療藥物不耐受；EGFR、ALK基因突變檢測陽性但未使用相關靶向藥物治療的患者；合并其他惡性腫瘤；合并其他心、肝、腎等功能不全者。采用隨機數字表法進行分組，每組各38例。對照組中男21例，女17例，平均年齡(57.08±6.21)歲；腫瘤分期：ⅢA期11例，ⅢB期12例，Ⅳ期15例；病理類型：鱗癌15例，腺癌23例。觀察組中男22例，女16例，平均年齡(57.12±6.23)歲；腫瘤分期：ⅢA期10例，ⅢB期12例，Ⅳ期16例；病理型：鱗癌14例，腺癌24例。兩組性別、年齡、腫瘤分期及病理類型比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可對比性。

1.2 方法

對照組采用順鉑(江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20010743)治療：第1、8天，根據體表面積，靜脈滴注順鉑75 mg/m2，每天1次。觀察組采用安羅替尼(正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20180004)聯合順鉑治療：順鉑使用方法和劑量與對照組相同，口服安羅替尼膠囊12 mg，每天1次，連續服用2周，間隔1周。兩組均以21 d為1個療程，且均于治療2個療程后評估效果。

1.3 評價指標

1.3.1轉化生長因子-β1(TGF-β1)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)水平

采集兩組治療前及治療2個療程結束時空腹靜脈血2 mL，3 000 r/min離心10 min后取上層血清，TGF-β1、MMP-2水平采用酶聯免疫吸附法測定，NSE水平采用電化學發光免疫分析法檢測。

1.3.2腫瘤標志物水平

采集治療前及治療2個療程結束時兩組空腹靜脈血2 mL，3 000 r/min離心10 min，取上層血清，保存在-20 ℃冰箱內，癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)水平采用化學微粒子免疫系統進行檢測。

1.3.3近期療效

根據RECIST 評價標準 1.1版制訂療效標準。持續1個月以上病灶完全消失，且相關腫瘤標志物恢復正常為完全緩解；相關腫瘤標志物下降，腫瘤最大垂直直徑與最大直徑的乘積縮小超過50%為部分緩解；腫瘤最大垂直直徑與最大直徑的乘積縮小小于或等于50%，增大小于或等于25%為疾病穩定；有新病灶出現，或病灶腫瘤最大垂直直徑和最大直徑的乘積增大超過25%為疾病進展?？傆行蕿橥耆徑饴?部分緩解率+疾病穩定率。

1.3.4不良反應

統計兩組化療期間高血壓、腹瀉、惡心嘔吐、紅細胞減少、中性粒細胞減少及白細胞減少發生情況。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 TGF-β1、NSE、MMP-2水平比較

兩組治療前TGF-β1、NSE、MMP-2水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；與對照組比較，觀察組治療后TGF-β1、NSE、MMP-2水平均較低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 腫瘤標志物水平比較

兩組治療前CEA、CA125水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；與對照組比較，觀察組治療后CEA、CA125水平均較低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3 近期療效比較

與對照組比較，觀察組近期治療總有效率較高，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表1兩組治療前后TGF-β1、NSE、MMP-2 水平比較

表2 兩組治療前后腫瘤標志物水平對比

表3 兩組近期療效比較[n(%)]

2.4 不良反應比較

化療期間，兩組高血壓、腹瀉、惡心嘔吐、紅細胞減少、中性粒細胞減少及白細胞減少發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應發生情況比較[n(%)]

3 討 論

肺癌是我國常見的呼吸系統惡性腫瘤，晚期非小細胞肺癌的患者平均在診斷后 1年半內死亡，轉移性傳播占死亡病例的70%以上[5]。非小細胞肺癌腫瘤細胞的增殖和轉移是患者高病死率的最主要原因，因此如何有效地抑制非小細胞肺癌腫瘤細胞增殖、轉移是非小細胞肺癌治療的重點[6]。

MMP-2屬于基質金屬蛋白酶，研究[7]發現，當機體細胞出現惡性病變時，MMP-2 會通過降解機體細胞外基質中的膠原蛋白來促進腫瘤細胞的轉移和浸潤，在非小細胞肺癌患者腫瘤血管生成和生長方面MMP-2有著重要作用，且表達于浸潤腫瘤細胞中。TGF-β1屬于免疫細胞產生的多肽，可對非小細胞肺癌腫瘤細胞上皮間質轉化產生調節作用，促進腫瘤浸潤和轉移。NSE屬于烯醇化酶的同工酶，主要在神經元和神經內分泌細胞中廣泛存在，同時腫瘤組織中有大量腫瘤標志物產生，且在病變組織、血液與其他液體中廣泛存在，故檢測血清腫瘤標志物可迅速判定患者病情及療效[8-9]。本研究結果顯示，觀察組治療后TGF-β1、NSE、MMP-2水平均低于對照組，且CEA、CA125水平亦較低，表明安羅替尼聯合順鉑治療可有效抑制腫瘤細胞浸潤，改善患者病情。順鉑是非小細胞肺癌患者治療的一線化療方案，屬于細胞周期非特異性抗癌藥物，可造成腫瘤細胞DNA內兩點或兩鏈的交叉連接，可對DNA的復制和轉錄產生抑制作用，造成DNA斷裂，還可對細胞的有絲分裂產生抑制作用，且其抗癌活性較高[10]。但由于癌細胞逐漸增強對鉑類藥物的解毒作用及修復DNA和抑制細胞凋亡能力增強，可造成腫瘤患者產生一定程度的耐藥性，逐漸降低癌細胞對藥物敏感性，影響臨床治療效果。而因順鉑可產生與其他藥物不同的毒副反應，可與其他抗癌藥物配伍，發揮對聯合化療毒副反應的逆轉作用，且可對這些藥物產生協同作用，未引起交叉耐藥情況，故可聯合其他藥物進行治療[11-12]。安羅替尼是適用于軟組織肉瘤、胃癌及非小細胞肺癌等的新型抗癌藥物，屬于新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可較好地抑制血管內皮細胞因子受體、成纖維細胞生長因子受體、血小板衍生生長因子受體等激酶，有效抑制腫瘤生長，發揮抗腫瘤血管生成的作用。同時安羅替尼具有特定的靶點，具有良好的化學性質和親和力，臨床治療不易產生耐藥性，且口服方便，故臨床治療具有良好的依從性[13-14]。因此，順鉑聯合安羅替尼治療可有效降低TGF-β1、NSE、MMP-2水平，改善患者病情。

本研究結果顯示，觀察組近期臨床總有效率明顯高于對照組，而兩組高血壓、腹瀉、惡心嘔吐、紅細胞減少、中性粒細胞減少及白細胞減少發生率比較未見明顯差異，提示安羅替尼聯合順鉑治療可有效改善患者病情，具有較好的安全性。分析其原因為安羅替尼與順鉑協同和疊加作用，可有效增強機體免疫功能，且可增強對腫瘤細胞增殖的抑制作用，有效殺滅腫瘤細胞，促進細胞凋亡，控制病情發展，延長生存時間[15-16]。而安羅替尼治療以乏力、高血壓等為主要不良反應，但程度均較輕，安全性良好，故未明顯增加不良反應，安全性較好。

綜上所述，非小細胞肺癌患者采用安羅替尼聯合順鉑治療效果顯著，可有效抑制腫瘤細胞浸潤、增殖，改善患者病情，提高臨床治療效果。