新輔助放化療與新輔助化療對進展期胃癌的療效及安全性比較*

李欣慧，喻雄杰，張 軍，俞遠東，狄全書

(十堰市人民醫院/湖北醫藥學院附屬人民醫院腫瘤中心Ⅲ病區 442000)

胃癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，其發病率和病死率居各種惡性腫瘤的第二位，僅次于肺癌，5年生存率僅5%～15%[1]。早期胃癌缺乏特異征象，很大一部分患者就診時已為進展期胃癌，雖可勉強行根治性手術切除，但因其微小轉移灶的存在，術后易出現復發或轉移，總體預后較差。單純通過擴大淋巴結清掃范圍、聯合臟器切除等手術方式已經無法給患者帶來更多益處[2]。國外AJANI等[3]最早開展的RTOG9904試驗證實，新輔助放化療可提高局部晚期胃癌患者的R0切除率及病理完全緩解率(pathological complete remission，pCR)。CUNNINGHAM等[4]在2005年ASCO大會上報告的MAGIC研究證實新輔助化療在局部晚期胃癌中具有重要的作用。國內關于局部進展期胃癌新輔助化療的研究報道較多，新輔助放化療的研究報道較少，關于兩種方案療效的對比報道則更少[5]。本研究回顧分析本院術前新輔助放化療與新輔助化療對進展期胃癌的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院腫瘤科及胃腸外科2014年5月至2017年6月收治的局部進展期(ⅢA～ⅢC期)胃癌患者48例，男34例，女14例，年齡29～68歲，平均(55.8±6.2)歲；其中新輔助放化療組(觀察組)21例，新輔助化療組(對照組)27例。納入標準：(1)均行胃鏡病理活檢確診為胃癌，未并發其他惡性疾病；(2)均進行CT或PET-CT聯合超聲胃鏡檢查，依據美國癌癥聯合委員會(AJCC)第七版TNM分期標準，證實為ⅢA～ⅢC期局部進展期胃癌；(3)所有患者血常規、肝功能、腎功能、心電圖、凝血功能正常，無傳染性疾病，無嚴重心、肺、肝、腎等疾病，Karnofsky評分大于或等于80分，無放化療及手術禁忌證。兩組患者的一般資料(年齡、性別、分期、病變部位、病理類型、組織學分級)比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2 觀察組放療方案

患者采用仰臥位，定位及放療前胃排空，口服牛奶250 mL，以3 mm層厚行增強CT掃描，掃描上界在膈肌上3 cm，下界在第5腰椎水平。采用Varian 21EX直線加速器，6 MV X線，束流調強放療(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)進行放射治療。據治療前胃鏡檢查結果及CT影像勾畫腫瘤原發病灶(GTV)及淋巴結轉移灶(GTVnd)，亞臨床區(CTV)包括腫瘤病灶外1～1.5 cm及淋巴引流區，計劃腫瘤靶區(PGTV)、計劃轉移淋巴結區(PGTVnd)、計劃亞臨床靶區(PCTV)分別為GTV、GTVnd、CTV外擴5 mm，并勾畫脊髓、雙腎、肝臟、胰腺、十二指腸、結腸、小腸等危及器官。通過影像學系統驗證，危及器官劑量在RTOG標準安全范圍，保證95%PGTV、PGTVnd、PCTV劑量為46.8～50.4 Gy，單次劑量1.8 Gy，周一至周五每天1次，共放療5～6周。

表1兩組患者的一般資料(n)

1.3 觀察組化療方案

觀察組放療期間行XELOX方案[奧沙利鉑100 mg/m2第1天+卡培他濱每次825 mg/m2(第1～14天，每天2次)每3周為1個周期]化療2個周期，放療后6～8周行D2根治術，術后根據中國臨床腫瘤學會(CSCO)指南是否存在高危因素(T3以上、N+、低分化、印戒細胞癌、脈管瘤栓及年齡小于50歲)行4個周期的輔助化療。

1.4 對照組化療方案

術前行XELOX方案[奧沙利鉑130 mg/m2第1天+卡培他濱每次1 g/m2(第1～14天,每天2次)每3周為1個周期]化療4個周期，化療后4～6周行D2根治術，術后根據CSCO指南是否存在高危因素行4個周期的輔助化療。

1.5 手術方法

根據治療前胃鏡檢查結果及影像學表現、術中探查情況，對位于胃上部的腫瘤行近端胃大部分切除，胃中部的腫瘤行全胃切除，胃下部的腫瘤行遠端胃大部分切除；采用食管、胃空腸Roux-en-Y吻合術或BillrothⅡ式胃空腸吻合術，手術時常規行D2淋巴結清掃。

1.6 觀察指標

采用電話和門診、住院復查的方式進行隨訪，截止時間為2019年7月。隨訪時間為25～60個月，平均(43.6±5.3)個月。比較兩組的客觀緩解率(objective response rate，ORR)、pCR、R0切除率、中位無進展生存期(progression-free survival，PFS)、中位總生存期(overall survival，OS)及不良反應發生率。不良反應按照世界衛生組織(WHO)2009年抗腫瘤藥物不良反應評分標準(NCI-CTC4.0)進行評價。采用RECIST評價臨床療效。

1.7 統計學處理

采用SPSS 17.0軟件進行統計分析。計數資料以百分率表示，采用χ2檢驗，檢驗水準為α=0.05；中位PFS、中位OS生存分析采用Kaplan-Meier法并行Log-rank檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組ORR比較

觀察組完全緩解率(CR)為42.86%，對照組CR為14.81%，差異具有統計學意義(χ2=4.704，P=0.030)；但兩組的ORR分別為80.95%和74.07%，差異無統計學意義(χ2=0.316，P=0.574)，見表2。

2.2 兩組pCR及R0切除率比較

觀察組pCR為33.33%，明顯高于對照組(7.41%)，兩組間差異具有統計學意義(χ2=5.103，P=0.024)；觀察組R0切除率為66.67%，也明顯高于對照組(37.04%)，兩組間差異也具有統計學意義(χ2=4.148，P=0.042)，見表3。

表2 兩組患者的ORR比較[n(%)]

表3 兩組患者pCR及R0切除率比較[n(%)]

2.3 兩組中位PFS及中位OS比較

觀察組中位PFS為41.00個月(95%CI：35.28～53.06個月)，長于對照組的27.00個月(95%CI：22.51～36.58個月)，差異具有統計學意義(χ2=4.602，P=0.032)，見圖1；觀察組的中位OS為44.00個月(95%CI：40.85～56.42個月)，長于對照組的38.00個月(95%CI：26.58～41.77個月)，差異也具有統計學意義(χ2=4.205，P=0.040)，見圖2。

圖1 觀察組與對照組的無進展生存曲線

2.4 兩組的不良反應比較

兩組均未發生Ⅳ度不良反應，其中觀察組的白細胞減少發生率(23.81%)和手足綜合征發生率(14.29%)低于對照組(51.85%和40.74%)，兩組間差異具有統計學意義(χ2=3.884，P=0.049；χ2=4.002，P=0.045)；兩組在血小板減少、惡心嘔吐及腹瀉發生率方面差異均無統計學意義(P>0.05)，見表4。

圖2 觀察組與對照組的總生存曲線

表4 兩組患者的不良反應比較(n)

3 討 論

據2018年發布的世界癌癥數據統計，2012年全世界共有95.2萬新增胃癌病例(占癌癥新增病例總數的7%)和72.3萬死亡胃癌病例(占癌癥死亡病例總數的9%)，超過2/5的新增病例發生在中國[6]。根據國家癌癥中心的數據，2014年以來，我國胃癌發病率及死亡率僅次于肺癌，位居第二。3/4以上的患者確診時已為胃癌晚期，胃癌分別占男性癌癥死亡人數的15.5%和女性癌癥死亡人數的13.3%[7]。由于局部進展期胃癌無法行根治性切除，因此，臨床研究者一直尋求新輔助的方法使腫瘤縮小，以期達到根治性切除的目的。

新輔助化療患者耐受性好，能使腫瘤的臨床分期降低，給手術創造了有利的條件，并能抑制微小病灶的生長，降低術后復發率，提高生存期[8]。其中，CUNNINGHAM等[4]的MAGIC研究表明，與單純手術組相比，術前使用表柔比星、順鉑和氟尿嘧啶聯合的ECF方案化療，可提高患者R0切除率(79%vs.69%)和5年OS率(36%vs.23%)。但三藥聯合化療不良反應發生率高，中國人對上述藥物耐受性差，臨床應用并不廣泛。國內ZHENG等[9]研究發現，XELOX新輔助化療治療進展期胃癌有效率為62.9%，疾病控制率為91.5%，3年OS率為77.1%，3年無病生存率為74.3%。YU等[10]采用XELOX方案對54例局部進展期胃腺癌患者進行新輔助化療，其中R0切除率83.3%，客觀有效率為50.0%，中位隨訪時間為52.97個月，中位PFS為20.10個月，中位OS為30.77個月，3～4級不良事件發生率為8.5%。上述研究均證實XELOX新輔助化療方案毒副作用小，能提高患者的手術療效。

雖然新輔助化療可延長局部進展期胃癌患者的生存期，但延長時間有限，仍有大部分患者發生復發或轉移，5年OS率不足40%[8]。因此，研究者們嘗試在新輔助化療的基礎上聯合放療，以期進一步提高局部進展期胃癌患者的生存率。LIU等[11]對36例晚期胃癌或食管胃結合腺癌患者，術前采用放療聯合兩個周期的SOX方案(奧沙利鉑聯合替吉奧膠囊)化療，術后pCR為13.9%，隨訪3年，平均存活時間為30.3個月，證明術前放化療能提高局部晚期胃癌或食管胃結合腺癌患者的3年無病生存率。王鑫等[12]初步探討采用放療聯合不同化療方案治療潛在可切除或不可切除的局部進展期胃癌患者11例，其中接受R0切除率81.8%，pCR 9.1%，發生3級不良反應5例，無4級不良反應，初步證明術前同步放化療有助于提高局部進展期胃癌患者R0切除率，不良反應可耐受。

本研究中觀察組的pCR為23.81%，R0切除率為66.67%，ORR為80.95%，與YU等[10]單純采用XELOX方案作為新輔助化療治療局部進展期胃癌的研究比較，ORR高于YU等[10]報道的50.0%，與放療使腫瘤縮小有關；R0切除率低于YU等[10]報道的83.3%，可能與其入組患者分期相對早及放化療后手術難度增加有關；YU等[10]報道的R0切除率高于本研究的對照組，其對照組pCR率為7.41%，R0切除率為37.04%，與術前放療降低臨床分期有關。隨訪25～60個月觀察組的中位PFS為41個月，中位OS為44個月，均高于YU等報道的中位隨訪時間52.97個月，中位PFS 20.10個月，中位OS 30.77個月；同時本研究觀察組中位PFS、中位OS也高于對照組，對照組的中位PFS為27個月，中位OS為38個月，可能與放療提高了局部控制率，從而提高了總生存率有關。通過對比分析，證實在化療的基礎上聯合放療，可提高患者的腫瘤切除率、延長患者的生存期。由于本研究對一些術后存在高危因素的患者，根據CSCO指南進行了術后輔助性化療，也降低了術后的局部復發率和遠處轉移率，故本研究的中位PFS和中位OS也高于其他同類的研究。

此外，筆者對觀察組和對照組的化療采用了不同的藥物劑量，即觀察組的化療藥物劑量在對照組的基礎上減量20%，在不降低療效的基礎上降低了不良反應。因此觀察組不良反應的發生率并不高，雖然在臨床觀察中發現觀察組惡心嘔吐、納差乏力的患者較多，但與對照組比較差異無統計學意義，可能與樣本量偏少有關；由于觀察組術前化療次數的減少，因此白細胞減少發生率和手足綜合征發生率低于對照組，分別為23.81%vs.51.85%、14.29%vs.40.74%，證實新輔助放化療安全有效，不良反應可控。本研究證實，局部進展期胃癌術前采用IMRT聯合低劑量XELOX方案的新輔助放化療，安全有效，不良反應發生率低，值得臨床推廣。

由于本研究為回顧性分析，且存在入組病例少及隨訪時間短等不足，需后期開展多中心的前瞻性試驗，納入更多符合標準的病例并進行更長時間的隨訪，使試驗結論更加可靠。