新生兒急性呼吸窘迫綜合征的母孕期高危因素分析*

劉 慧，伍 莉，吳 芳，汪 麗△

(1.陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院兒科，重慶 400042；2.重慶安琪兒婦產(chǎn)醫(yī)院兒科，重慶 400020)

呼吸窘迫是新生兒呼吸系統(tǒng)疾病常見的臨床表現(xiàn)，引起近足月/足月兒呼吸窘迫的病因主要包括新生兒肺炎、胎糞吸入綜合征(meconium aspiration syndrome，MAS)等，絕大多數(shù)新生兒肺炎、MAS經(jīng)過(guò)積極治療預(yù)后良好。但若發(fā)展為新生兒急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)，疾病進(jìn)展快，病死率達(dá)20%以上[1]。不同于因原發(fā)性肺表面活性物質(zhì)缺乏引起的新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome,NRDS)，新生兒ARDS 常見于中晚期早產(chǎn)兒/足月兒[1]，其病因及發(fā)病機(jī)制尚無(wú)明確定論。母親孕前、孕期狀況對(duì)胎兒/新生兒影響巨大，若合并不良情況可導(dǎo)致死胎、流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、宮內(nèi)感染、新生兒生后出現(xiàn)呼吸窘迫，甚至死亡等嚴(yán)重后果。本研究旨在通過(guò)對(duì)中晚期早產(chǎn)/足月ARDS患兒的母孕期高危因素進(jìn)行分析，早期識(shí)別引起ARDS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，盡早采取干預(yù)措施，減少不良結(jié)局的發(fā)生及降低新生兒病死率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)2018年1月至2019年12月在陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院兒科住院的新生兒；(2)胎齡32～ 42周；(3)出生后24 h內(nèi)出現(xiàn)呼吸窘迫并需要呼吸機(jī)支持。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)胎齡小于32周或胎齡大于42周；(2)NRDS、暫時(shí)性呼吸增快、先天性膈疝及肺泡毛細(xì)血管發(fā)育不良等先天性畸形引起的呼吸困難；(3)先天性心臟病、原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、遺傳代謝性疾病。本研究由陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)(2016第71號(hào))，并獲得患兒監(jiān)護(hù)人同意。

1.2 方法

收集納入對(duì)象母親的一般情況(年齡、文化程度、生產(chǎn)方式、是否胚胎移植、是否正規(guī)產(chǎn)檢、是否吸煙/吸毒/飲酒及妊娠前的基礎(chǔ)疾病)、孕晚期感染相關(guān)危險(xiǎn)因素[胎膜早破 (premature rupture of membranes,PROM)、絨毛膜羊膜炎(chorioamnionitis，CA)、發(fā)熱、炎性指標(biāo)(白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原及白細(xì)胞介素-6)升高、產(chǎn)前1周患感染性疾病]、孕晚期缺氧相關(guān)危險(xiǎn)因素(胎兒宮內(nèi)窘迫、羊水Ⅱ度以上污染、臍帶異常、胎盤早剝、前置胎盤)、妊娠期并發(fā)癥[妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)、妊娠期高血壓(hypertensive disorders of pregnancy,HDP)、妊娠期貧血、妊娠期甲狀腺功能減退、妊娠期其他并發(fā)癥]。參照2017年新生兒ARDS的蒙特勒診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，根據(jù)有無(wú)ARDS分為ARDS組及非ARDS組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

ARDS組116例，其中男67例，女49例，胎齡(36.42±3.05)周，出生體質(zhì)量(2 783±749)g；非ARDS組179例，其中男92例，女87例，胎齡(36.21±2.56)周，出生體質(zhì)量(2 629±699)g。兩組間性別、胎齡及出生體質(zhì)量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 單因素分析

與非ARDS組相比，ARDS組母親具有初中及以下學(xué)歷、CA、發(fā)熱、炎性指標(biāo)升高、產(chǎn)前1周患感染性疾病、胎兒宮內(nèi)窘迫、羊水污染、妊娠期貧血的占比明顯升高(P<0.05)；妊娠期甲狀腺功能減退的比例較非ARDS組低(P<0.05)，見表1。

表1母孕期高危因素單因素分析[n(%)]

2.3 多因素logistic回歸分析

根據(jù)單因素分析結(jié)果，篩選出P<0.10的變量，進(jìn)行共線性診斷，結(jié)果顯示：炎性指標(biāo)升高的決定系數(shù)為0.89，產(chǎn)前1周患感染性疾病的決定系數(shù)為0.85，二者存在多重共線性，剔除炎性指標(biāo)升高。將剩余篩選出的變量建立多因素logistic回歸分析，并對(duì)意義較小的變量逐步剔除，發(fā)現(xiàn)母親具有初中及以下學(xué)歷、妊娠前有基礎(chǔ)疾病、產(chǎn)前1周患感染性疾病、胎兒宮內(nèi)窘迫是發(fā)展為ARDS的獨(dú)立高危因素，妊娠期甲狀腺功能減退是ARDS的保護(hù)因素，見表2。

表2 多因素logistic回歸分析

3 討 論

3.1 母親一般情況

母親受教育程度對(duì)新生兒有較大影響，嚴(yán)重影響新生兒的病死率。意大利一項(xiàng)研究[3]表明：母親的文化程度越低，新生兒出生后出現(xiàn)呼吸窘迫及其他不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)越高；與受教育程度低的母親相比，受教育程度高的母親所生的新生兒出現(xiàn)早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、低胎齡和呼吸窘迫的風(fēng)險(xiǎn)分別降低了19%、22%、18%和16%。本研究中20%(59/295)的產(chǎn)婦文化程度在初中及以下水平，多因素logistic回歸分析顯示母親文化程度低是發(fā)展為ARDS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。這可能與低文化程度的女性對(duì)孕期健康重視程度不足或經(jīng)濟(jì)水平低難以保障正規(guī)孕前、孕期檢查及對(duì)孕期危險(xiǎn)信號(hào)識(shí)別不足等有關(guān)。因此，對(duì)文化程度較低婦女的健康教育十分重要，需加強(qiáng)健康知識(shí)宣教，尤其是孕前和孕期保健，預(yù)防和控制新生兒不良結(jié)局的發(fā)生。

妊娠會(huì)使體內(nèi)激素及各系統(tǒng)發(fā)生一系列變化，若妊娠前有基礎(chǔ)疾病，妊娠可能導(dǎo)致原發(fā)病加重，對(duì)母體及胎兒/新生兒造成較大危害。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于入住ICU危重孕產(chǎn)婦的臨床研究[4]發(fā)現(xiàn)，有近一半危重孕產(chǎn)婦因非產(chǎn)科因素入住ICU，與產(chǎn)科因素入住ICU患者相比，住院時(shí)間更長(zhǎng)，病死率更高。這些妊娠前有基礎(chǔ)疾病的孕產(chǎn)婦，其胎兒/新生兒病死率高達(dá)86.0%，建議妊娠前有基礎(chǔ)疾病者應(yīng)在疾病控制、綜合評(píng)估后決定是否妊娠。本研究發(fā)現(xiàn)，妊娠前有基礎(chǔ)疾病是發(fā)展為ARDS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這可能與基礎(chǔ)疾病會(huì)增加炎性反應(yīng)、宮內(nèi)感染、胎兒宮內(nèi)窘迫等風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。有研究[5]報(bào)道，妊娠前有自身免疫性疾病的孕產(chǎn)婦，其新生兒臍血腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)、IL-6、IL-1β等多種炎性因子水平明顯升高。這些炎性因子可導(dǎo)致胎兒/新生兒肺損傷，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肺水腫，甚至發(fā)展為ARDS[6]。患有先天性心臟病的孕產(chǎn)婦，可導(dǎo)致子宮胎盤血流異常，從而引起胎兒宮內(nèi)缺氧，胎兒出生后出現(xiàn)呼吸窘迫的發(fā)病率明顯升高，尤其是紫紺性先天性心臟病，母親的血氧飽和度越低，胎兒/新生兒出現(xiàn)不良結(jié)局的危險(xiǎn)性越大[7]。

3.2 孕晚期感染相關(guān)危險(xiǎn)因素

孕晚期感染對(duì)母胎均可產(chǎn)生影響，尤其對(duì)胎兒和新生兒影響巨大，是新生兒出生后呼吸窘迫甚至死亡的重要原因。有研究[8]報(bào)道：與無(wú)CA產(chǎn)婦相比，CA產(chǎn)婦的子代新生兒出現(xiàn)呼吸窘迫、需機(jī)械通氣比率明顯升高，新生兒病死率增加2～3.5倍。當(dāng)母體發(fā)生感染后，可引發(fā)宮內(nèi)感染，將胎兒暴露于炎性環(huán)境中，病原微生物可直接與胎兒呼吸道黏膜接觸，促發(fā)炎性反應(yīng)，可能引起胎兒/新生兒肺組織不同程度損傷，最終導(dǎo)致新生兒生后出現(xiàn)不同程度的呼吸窘迫，甚至死亡。有研究[1]報(bào)道，超過(guò)1/4的新生兒ARDS，其母親合并有CA/PROM。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，宮內(nèi)感染的新生大鼠肺及胎肺組織有大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，肺泡泡囊結(jié)構(gòu)及數(shù)目減少，而IL-1β、TNF-α等炎性因子表達(dá)升高[9]。大量炎性因子除了因介導(dǎo)炎性反應(yīng)導(dǎo)致肺表面活性物質(zhì)分泌減少及降低其活性外，還可導(dǎo)致肺泡內(nèi)炎性滲出及削弱肺泡α-上皮鈉離子通道的表達(dá)量和活性，影響肺液清除，從而導(dǎo)致肺水腫的發(fā)生，甚至發(fā)展為ARDS[6]。本研究也發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前1周患感染性疾病是引起新生兒ARDS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與上述文獻(xiàn)報(bào)道相吻合。這可能與部分孕婦發(fā)生感染后無(wú)任何臨床癥狀或癥狀輕微，未引起重視，導(dǎo)致胎兒較長(zhǎng)時(shí)間暴露于炎性環(huán)境中，胎肺組織遭受持續(xù)性損傷有關(guān)，這類患兒出生后可能出現(xiàn)進(jìn)行性加重的呼吸窘迫、發(fā)展為ARDS，甚至死亡。

3.3 孕晚期缺氧相關(guān)危險(xiǎn)因素

胎兒宮內(nèi)窘迫是指各種原因?qū)е碌奶簩m內(nèi)缺氧和酸中毒。本研究中，ARDS組胎兒宮內(nèi)窘迫及羊水糞染較非ARDS組明顯升高，胎兒宮內(nèi)窘迫是發(fā)展為ARDS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能與宮內(nèi)缺氧和酸中毒，尤其是長(zhǎng)期慢性缺氧導(dǎo)致胎肺持續(xù)損傷有關(guān)。長(zhǎng)期慢性宮內(nèi)缺氧不僅可導(dǎo)致SFTP mRNA表達(dá)及肺表面活性物質(zhì)含量下降，影響胎肺成熟，而且能減少肺液重吸收[10]。加之酸中毒可導(dǎo)致肺小血管收縮，從而影響肺泡內(nèi)氧氣交換，隨著肺損傷的加重，新生兒可出現(xiàn)進(jìn)行性加重的呼吸窘迫，嚴(yán)重者可發(fā)展為ARDS，甚至導(dǎo)致死亡[11]。MAS作為發(fā)展為新生兒ARDS的常見病因，常繼發(fā)于胎兒宮內(nèi)窘迫[12]，若胎兒產(chǎn)前或產(chǎn)時(shí)吸入糞染的羊水，可導(dǎo)致化學(xué)性肺損傷及炎性滲出，嚴(yán)重者可發(fā)展為ARDS。因此，在妊娠期應(yīng)通過(guò)胎動(dòng)、胎心監(jiān)護(hù)等措施嚴(yán)密檢測(cè)胎兒宮內(nèi)情況，極早識(shí)別及處理危險(xiǎn)信號(hào)，對(duì)于有胎兒宮內(nèi)窘迫的孕婦應(yīng)積極處理、嚴(yán)密監(jiān)測(cè)胎兒及新生兒情況，對(duì)降低新生兒病死率至關(guān)重要。

3.4 妊娠期并發(fā)癥

為了滿足胚胎及胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的需求，妊娠期母體內(nèi)激素及各系統(tǒng)會(huì)發(fā)生一系列變化，使孕期婦女更容易并發(fā)GDM、貧血、甲狀腺功能異常等妊娠相關(guān)疾病。妊娠期甲狀腺功能減退是妊娠期最常見的并發(fā)癥之一，患病率為1.5% ～ 4.4%[13]。妊娠期甲狀腺功能減退不僅對(duì)母體會(huì)產(chǎn)生影響，而且對(duì)胎兒及新生兒也會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重危害。與妊娠期甲狀腺功能正常的孕婦相比，甲狀腺功能減退的孕婦發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝、PROM及新生兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)性明顯增加[14]。MNNIST?等[15]報(bào)道：母孕期合并甲狀腺功能減退的新生兒發(fā)生呼吸窘迫的風(fēng)險(xiǎn)性較母孕期無(wú)甲狀腺功能減退的新生兒增加1.3倍。有意思的是，本研究中雖然9.2%(27/295)的患兒母孕期有妊娠期甲狀腺功能減退，但ARDS組明顯低于非ARDS組(P<0.05),且logistic回歸結(jié)果提示妊娠期甲狀腺功能減退是進(jìn)展為新生兒ARDS的保護(hù)因素，但具體作用機(jī)制尚不清楚，仍需大量的基礎(chǔ)與臨床研究證實(shí)。

總之，母孕期健康狀況對(duì)胎兒/新生兒影響巨大，可導(dǎo)致胎兒生后出現(xiàn)呼吸窘迫，嚴(yán)重者發(fā)展為ARDS，甚至死亡。孕前應(yīng)綜合評(píng)估、控制基礎(chǔ)疾病，孕期應(yīng)定期產(chǎn)檢，對(duì)于文化程度低的孕婦應(yīng)做好健康宣教及指導(dǎo)。對(duì)妊娠前有基礎(chǔ)疾病、產(chǎn)前1周患感染性疾病及胎兒宮內(nèi)窘迫的孕婦應(yīng)提高警惕，極早發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)信號(hào)、及時(shí)采取措施，對(duì)降低新生兒出現(xiàn)呼吸窘迫、甚至ARDS及其病死率有重要意義。