吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌的療效與K-ras基因突變的關系分析

劉曉燕

三門峽市中心醫院腫瘤內科，河南 三門峽 472000

肺癌的臨床治療方案包括手術切除、放射性療法（放療）、化學藥物治療（化療）等。關于晚期非小細胞肺癌的標準化療方案為鉑類化療藥+其他類型化療藥，雖能一定程度改善患者生存率，但仍有較多的患者對此方案不敏感［1］，由此分子靶向治療的臨床意義逐漸凸顯。吉非替尼是臨床常用的分子靶向治療藥物。關于該藥對于非小細胞肺癌的治療效果已經得到臨床驗證，但仍有較多文獻表明患者個體對吉非替尼的臨床反應有較大差異性［2,3］，差異形成原因包括腫瘤組織基因序列的改變。研究差異發生機制有助于非小細胞肺癌患者對吉非替尼用藥療效的預測，進而利于該類患者的選擇性用藥及個體化用藥。本研究旨在分析晚期非小細胞肺癌患者K-ras基因突變與吉非替尼用藥之間的關系，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2018年1月—2020年1月于本院進行吉非替尼靶向治療的45例晚期非小細胞肺癌患者為研究對象，對其臨床資料進行回顧性分析，其中男性28例，女性17例，年齡在34～72歲，平均（52.53±4.77）歲。

1.2 診斷標準依據美國國立綜合癌癥網絡關于非小細胞肺癌臨床實踐指南［4］：（1）影像學檢查可見肺內明顯病灶；（2）PET可見造影劑于肺內放射性濃聚；（3）局部組織經病理學檢查或細胞學檢查確定存在腫瘤細胞。

1.3 入選標準（1）納入標準：確診為非小細胞肺癌；病程為中晚期；相關資料完整；二線治療失敗。（2）排除標準：合并其他類型腫瘤；轉移性肺癌；接受其他類型化學藥物治療；診療資料中斷或不足。（3）脫落與剔除標準：腫瘤組織石蠟包埋質量不合格；中途對吉非替尼嚴重不耐受者；靶向治療途中強烈要求協同化療者。

1.4 治療方法入選的所有患者均服用吉非替尼片（正大天晴藥業股份有限公司，國藥準字H20193135，規格：0.25 g），0.25 g/次，qd。服藥時間均為2個月。45例患者腫瘤組織均以石蠟包埋，從中提取基因組DNA，嚴格按照操作說明執行，對K-ras基因中外顯子2序列進行擴增，完成PCR反應，并對其純化產物進行凝膠電泳，檢測特異性條帶，將其與K-ras基因的DNA序列對照。

1.5 觀察指標計算K-ras基因突變率，評估其相關性因素；以是否發生K-ras基因突變分為突變組及野生型（即未突變）組，經過驗證兩組基本資料符合正態分布，比較兩組客觀緩解率（ORR），統計并比較兩組患者無進展生存期及總體生存期。

1.6 療效判定標準治療結束后依據WHO推薦的實體腫瘤療效評價標準評估吉非替尼療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）及疾病進展（PD）。ORR=（CR+PR）例數/總例數×100%。

1.7 統計學方法數據處理均采用SPSS 22.0統計學軟件。性別、病理分型、不良反應、吸煙史等為二分類資料，相關性因素分析及ORR比較均采用χ2檢驗；生存期為定量資料，采取t檢驗。檢驗水準均為0.05。

2 結果

2.1 K-ras基因突變率及突變相關性因素分析經過統計，45例晚期非小細胞肺癌患者中10例出現K-ras基因突變，突變率為22.22%（10/45），突變密碼子分別為外顯子2序列上的12密碼子（7例）、13密碼子（3例）。非小細胞肺癌晚期K-ras基因突變與患者性別、吸煙史、腫瘤臨床分期、藥物不良反應均無相關性（P＞0.05）；與腫瘤病理分型、療效有相關性，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 K-ras基因突變相關性因素

2.2 K-ras基因突變組與野生型組療效比較K-ras基因突變組ORR明顯低于野生型組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組療效比較 例（%）

2.3 K-ras基因突變組與野生型組生存期長短比較10例K-ras基因突變組患者的無進展生存期及總體生存期均明顯短于K-ras基因野生型組，差異均具有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組生存期長短比較（±s）月

表3 兩組生存期長短比較（±s）月

3 討論

我國惡性腫瘤的首位死因即是肺癌。在社會大環境、個體遺傳及生活習慣等因素作用下肺癌發病率呈增長趨勢，Ⅰ、Ⅱ期肺癌外科手術治療效果較好［5］，但因早期肺癌有效診斷率較低，部分患者于確診時已進展至中晚期，治療方案只能采取綜合治療。隨著分子醫學的發展，分子靶向治療逐漸成為重要治療手段之一。絕大部分肺癌為非小細胞肺癌。有研究表明，晚期非小細胞肺癌二線化療失敗后可采用吉非替尼進分子靶向治療，不僅能緩解患者相關癥狀、縮小腫瘤病灶，還能延長生存期、提高患者生存質量［6］。吉非替尼治療靶點為表皮生長因子受體，藥物對該受體的酪氨酸激酶區產生作用，抑制其磷酸化，阻滯其與下游信號的傳導，對表皮生長因子受體生物活性進行抑制，進而抑制腫瘤細胞復制與生長，加速其凋亡［7］。K-ras基因蛋白屬于表皮生長因子受體下游信號分子之一，正常生理作用為維持細胞生長、增殖，發生突變后難以水解失活，以持續激活狀態長期刺激細胞發育過程，進而對腫瘤控制、藥物療效產生影響。研究證明，K-ras基因突變的非小細胞肺癌患者應用吉非替尼靶向治療效果并不顯著，存在天然耐藥趨勢［8］。

本研究以回顧性研究方式分析非小細胞肺癌K-ras基因突變與吉非替尼療效之間的關系。45例非小細胞肺癌患者中K-ras基因突變率為22.22%，分布于12、13密碼子，患者性別差異、吸煙情況、腫瘤分期等對是否發生基因突變的影響較小，但腺癌患者突變率高于其他類型；K-ras基因突變患者在采用吉非替尼治療后未出現CR及PR病例，而表2中K-ras基因野生型者吉非替尼治療后ORR達到45.71%，較K-ras基因突變組ORR有明顯優勢，表明發生K-ras基因突變的非小細胞肺癌患者，經吉非替尼治療效果有限甚至無效。值得關注的是，未發生不良反應者8例，但K-ras基因突變者均未有分布，一定程度上可說明K-ras基因突變者經吉非替尼靶向治療后更易發生毒副反應。

研究證明，K-ras基因突變與非小細胞肺癌疾病進展呈正相關、與疾病無進展生存期呈負相關［9］。本研究中K-ras基因突變組患者的無進展生存期（2.26±1.01）月及總體生存期（8.46±1.73）月均明顯短于野生型組，符合上述定論，并可證明K-ras基因突變的非小細胞肺癌患者采用吉非替尼治療不能滿足疾病控制需要。

綜上所述，非小細胞肺癌患者有概率發生K-ras基因突變，此種基因突變病例不能從吉非替尼靶向治療中獲益，且存在較大的不良反應發生風險，對患者無進展生存期沒有正面效果。