運動基因組學的研究進展

婁婧婧，高雪峰

運動基因組學的研究進展

婁婧婧，高雪峰

廣州市體育科學研究所，廣東 廣州，510620。

目的：回顧目前在理解運動員能力遺傳決定論方面的進展，并描述一些新的、重要的、可能成為精英運動員的差異標記的基礎的DNA多態性。方法：通過文獻綜述和歸納分析法對過去幾十年運動基因組學的研究進展作了簡單的回顧。結果：運用全基因組關聯研究（GWAS），在過去幾年確定了41種標志物，這表明GWASs是一種有前景、富有成效的研究運動相關表型的方法。結論：未來的研究，包括多中心GWAS和大群運動員的全基因組測序的驗證和復制研究，將有助于發現大量能部分解釋運動能力和相關表型的遺傳力的遺傳變異（突變和DNA多態性）。

DNA多態性；全基因組關聯研究；運動基因組學；運動能力；遺傳因素

遺傳因素被認為在運動能力和相關表型（如力量、爆發力、有氧能力、柔韌性、協調能力等）中起關鍵作用。盡管運動能力[1]和中間表型[2]的遺傳度高達70%（視不同項目而定），尋找具有遺傳傾向性的特定運動項目的基因變異仍然是一項具有挑戰性的任務。運動基因組學是一門相對較新的學科，關注精英運動員基因組的結構和功能[3]。運動基因組學始于21世紀初，發現了與運動能力相關的遺傳標記（例如ACE，ACTN3，AMPD1和PPARGC1A基因多態性）。隨著基因分型，測序和DNA微陣列技術的使用越來越廣泛，大量評估候選基因變異的遺傳學研究已經發表，這些研究中的變異大多與運動能力存在未經證實的關聯性[4]。

病例對照研究仍然是運動基因組學中最常見的研究設計，通常涉及確定DNA序列的一個等位基因（基因或DNA的非編碼區）在一群優秀運動員中是否比在一般人群中更常見，意味著該等位基因提高了某種運動能力。為了避免假陽性結果，病例對照研究應該至少在不同人群（外部復制）或同一群體的亞組（內部復制）中復制1次[5-7]。識別運動相關遺傳標記的另一種方法是比較成績最好和最差的運動員之間的基因型和等位基因頻率[8,9]。

由于耐力和力量是肌肉運動能力的相反的性狀，因此在耐力和力量運動員（或力量運動員與參加低強度運動的運動員等）之間的等位基因或基因型頻率的比較也是一種識別耐力、力量標記的方法[10，11]。橫截面研究是運動基因組學中另一種類型的研究設計，檢驗具有特定DNA序列的一種基因型（或等位基因）的運動員與其他人相比是否具有不同的性狀測量值（例如VO2 max，跑步時間，快肌纖維的百分比、心臟大小，乳酸閾等）[12,13]。

全基因組關聯研究（GWAS）是一種新的研究方法，它通過許多人的微芯片快速掃描整套DNA中的數十萬（多達500萬）標記，以找到與特定性狀相關的DNA多態性。GWAS方法的一個優點是：與候選基因研究方法相比，它在基因組結構和先前的性狀知識方面沒有傾向性[14]。因此，通過高通量基因分型技術實現的GWASs在鑒定與復雜性狀相關的單核苷酸多態性（SNPs）方面取得了巨大成功。

DNA多態性（在人群中頻率為1%或更高）和罕見突變（在人群中頻率小于1%）大致可以分為耐力、速度、爆發力（速度、爆發力相結合）運動能力相關的遺傳標記。需要指出的是，協調性、柔韌性等運動能力的遺傳標記還未被研究。與一種特定運動相關的遺傳標記的顯著性基于以下幾個標準：多態性的類型（移碼突變、缺失、同義突變、3’/5’-UTR，內含子、非編碼RNA等）；在特定人群中的頻率；病例對照和橫截面研究中陽性和陰性（有爭議）的結果數量；研究的運動員的數量；功能研究的支持證據（過表達或基因敲除模型、特定等位基因熒光素酶活性的分析等）[15]。

盡管基因在人類運動能力中具有明顯的作用，但幾乎沒有明確的證據證明特定的遺傳變異對一種相關表型具有主要影響（至少在人類性狀分布的正常范圍內）。這可能是因為復雜性狀基本上是多基因影響的，也可能是因為研究人員沒有考慮到全面的環境影響，或兩者兼而有之。值得注意的是，每個DNA基因座都可以解釋很小比例的表型變異（例如~0.1到~1％）[4]。因此，需要非常大的樣本量來檢測這種關聯性，并且應該使用多種方法的組合。

迄今為止，一些研究試圖定義或量化影響人體物理性能的多種基因型組合的影響[16-34]。

文獻檢索顯示，至少有155個遺傳標記（位于常染色體基因，線粒體DNA，X和Y染色體內）與精英運動員相關。這些遺傳標記中93個與耐力相關，62個與速度、爆發力相關。重要的是，通過對非洲裔美國、牙買加、日本和俄羅斯運動員的GWAS研究，在過去的兩年內確定了41個與運動能力相關的遺傳標記，表明了GWAS是研究運動相關表型的卓有成效的方法。值得注意的是，31種遺傳標記（耐力標記：ACE I，ACTN3 577X，ADRB2 16Arg，AQP1 rs1049305 C，AMPD1 Gln12，BDKRB2 -9，COL5A1 rs12722 T，GABPB1 rs12594956 A和rs7181866 G，HFE 63Asp，KCNJ11 Glu23，mtDNA H haplogroup, mtDNA K haplogroup(unfavourable），PPARA rs4253778 G，PPARD rs2016520 C，PPARGC1A Gly482，UCP3 rs1800849 T；速度、爆發力標記：ACE D，ACTN3 Arg577，AGT 235Thr，AMPD1 Gln12，CKM rs1803285 G，CREM rs1531550 A，GALNT13 rs10196189 G，HIF1A 582Ser，IL6 rs1800795 G，MTHFR rs1801131 C，NOS3 rs2070744 T，PPARA rs4253778 C，PPARG 12Ala ，SOD2 Ala16）在至少2項研究中顯示出與運動能力呈正相關，其中12項（耐力標記：ACE I，ACTN3 577X，HFE 63Asp，PPARA rs4253778 G，PPARGC1A Gly482；速度、爆發力標記：ACE D, ACTN3 Arg577，AMPD1 Gln12，HIF1A 582Ser，MTHFR rs1801131 C，NOS3 rs2070744 T，PPARG 12Ala）在3項或更多研究中與運動能力呈正相關。至少有1項研究無法重復29種遺傳標記的研究結果[4]，這增加了有的發現可能是假陽性結果并需要進一步驗證的可能性。有趣的是，幾乎所有染色體（除了20號染色體）都包含與運動相關的遺傳標記。

根據現有數據，耐力素質仍然是研究最多的特質。由于篇幅限制，本文無法描述所有155種DNA多態性，但應注意的是，這些遺傳標記中的120種（主要通過候選基因方法鑒定）在最近的一篇綜述中進行了全面的描述[4]。鑒于此，在本綜述中，我們重點關注GWAS方法最近確定的新DNA多態性的描述。

1 基因變異與耐力素質

文獻檢索顯示，至少有93種遺傳標記與耐力素質相關，其中19種是通過使用微芯片技術發現的。最初，Ahmetov等人[7]檢驗了80名國際級俄羅斯耐力運動員（46名男性和34名女性）中1，140，??419個SNP與相對最大攝氧量（VO2max）之間的關系，確定了6個“耐力等位基因”（p < 10-5至10-8）（結果在男性和女性中都能被復制）。為了驗證獲得的結果，作者進一步通過比較218名耐力運動員（或100名精英耐力運動員）和相反隊列（192名俄羅斯對照組，1，367名歐洲對照組和230名俄羅斯力量運動員）之間6個SNP的頻率進行病例對照研究。假設與耐力運動員相比，“耐力等位基因”應該在至少一個相反隊列（俄羅斯對照和俄羅斯力量運動員）中出現較少。這一方法證實NFIA-AS2 rs1572312 C, TSHR rs7144481C, RBFOX1 rs7191721 G 這3個SNP與耐力素質相關。

NFIA-AS2基因編碼未描述功能的長鏈非編碼RNA。長鏈非編碼RNA反義鏈的基因從相同的基因組位點或遠離產生有義轉錄物對應物的基因座位的位點開始轉錄。長鏈非編碼RNA的反義鏈通過靶基因的基因組位點上的DNA甲基化和染色質修飾等機制抑制（在某些情況下還可以激活）靶向蛋白編碼基因的轉錄。假設NFIA-AS2參與調節核因子IA（NFIA）基因或紅細胞/骨髓特異性RNA的表達。NFIA作為轉錄因子誘導紅細胞生成，而其沉默驅動粒細胞生成。與該假設一致，作者還報道了C等位基因與紅細胞生成的激活（高水平的血紅蛋白，大量的網織紅細胞和紅細胞）相關，而A等位基因與激活的粒細胞生成有關（大量的中性粒細胞和更高的白細胞/紅細胞比例）[7]。

至于其他2個基因多態性，RNA結合蛋白，fox-1同源物（Caenorhabditis elegans）1（由RBFOX1基因編碼）是心臟、肌肉和神經組織中調節發育和組織特異性選擇性剪接的重要剪接因子[35]。因此，RBFOX1涉及多種醫學病癥，包括肌營養不良癥，癌癥，神經發育和神經精神病癥。由TSHR基因編碼的促甲狀腺激素受體是促甲狀腺素（產生甲狀腺激素）和甲狀腺激活素（激活TSHR蛋白）的膜受體，因此是甲狀腺細胞代謝的主要控制者。甲狀腺激素被認為是骨骼肌代謝和收縮類型的決定因素[36]。TSHR還通過cAMP-哺乳動物雷帕霉素信號傳導靶點介導促甲狀腺激素對血管生成的影響[37]。rs7144481多態性位于TSHR基因的調節區（3'-UTR）。

對于使用不同標準的相同運動員組和GWAS數據：（1）SNP和VO2max的關系在男性和女性中應該被單獨研究（調整性別后的p<10-3）；（2）相比普通人和力量運動員，耐力相關等位基因頻率在耐力運動員中應該更高。同一組作者確定了另外6個等位基因（ZNF429 rs1984771 G，FMNL2 rs12693407 G，ACOXL rs13027870 G，ITPR1 rs2131458 A，GALM rs3821023 A，NATD1 rs732928 G）與耐力相關[38]。這些SNP位于參與調節脂質（ACOXL）和碳水化合物（GALM）代謝，形態發生和胞質分裂（FMNL2），細胞內Ca2 +信號傳導（ITPR1）和其他過程（ZNF429，NATD1）的基因中。

在同1組科學家的第3項研究中，Galeeva等[39]在俄羅斯耐力運動員（n = 223；所有和精英長跑運動員，所有和精英中長跑運動員）和對照（n = 173）的4個亞組中進行了GWAS研究，發現93個與耐力相關的SNP，并可在所有亞組中復制（p <10-4），但沒有一個達到全基因組顯著性水平。增加3個標準：（1）效應等位基因的頻率增加，耐力運動員的成績水平提高；（2）56名精英耐力運動員和67名精英力量運動員之間等位頻率的顯著差異；（3）效應等位基因與高VO2 max值的正相關。則余下5個SNP（效應等位基因：CAMK1D rs11257754 A，CPQ rs6468527 A，GRM3 rs724225 G, SGMS1 rs884880 A，L3MBTL4 rs17483463 T）與優秀耐力素質相關。這些SNP位于參與調節碳水化合物代謝（CAMK1D），合成甲狀腺素（CPQ），谷氨酸能神經傳遞（GRM3），鞘磷脂和二酰基甘油代謝（SGMS1）和染色質修飾（L3MBTL4）的基因中。

Gabdrakhmanova等[40]使用GWAS方法研究了俄羅斯耐力運動員和力量運動員之間基因組圖譜的差異。在第1階段，通過比較兩組精英運動員（171名精英運動員和56名精英耐力運動員）的基因圖譜，作者確定了13個有意義的SNP（p值從10-5到10-6）。在第2階段，他們比較了223名耐力運動員和173名對照者之間以上SNP的等位基因頻率。最后，進行回歸分析以揭示與VO2max的關聯（n = 71）。通過這些分析，只余下5個SNP（CLSTN2 rs2194938 A，TPK1 rs10275875 T，ITPR1 rs1038639 T，NALCN-AS1 rs4772341 A，SPOCK1 rs1051854 T）與耐力素質相關。這些SNP位于參與調節神經元興奮性（CLSTN2，NALCN-AS1），維生素B1代謝（TPK1），肌肉收縮（ITPR1）和蛋白質代謝（SPOCK1）的基因中。

2 基因變異與力量素質

文獻檢索顯示，至少有62種遺傳標記與力量素質相關，其中22種是通過使用微芯片技術發現的。通過3項GWAS研究（95個牙買加、108個美國非洲裔、54個日本的優秀短跑運動員和617個對照）和綜合分析，王[41]等人發現rs1531550（G/A）多態性的CREMA等位基因和rs10196189（A/G）多態性的GALNT13 G等位基因在精英短跑運動員中的比例（p <2×10-6）比對照組高。在俄羅斯短跑運動員和力量運動員中，這些結果也能被復制（p <0.001）。

在483名俄羅斯運動員和173個對照者的GWAS研究中（49名力量運動員，103名耐力運動員和331名來自其他力量相關項目的運動員：其中包括89名短跑運動員，38名力量/速度運動員，64名摔跤運動員，42名橄欖球運動員，98名賽艇/皮劃艇運動員），Egorova等[42]首先確定了與精英力量運動員狀態相關的43個SNP（p <10-5）（與對照組相比），但沒有一個達到全基因組顯著性水平。增加3個標準：（1）效應等位基因的頻率增加，力量運動員的成績提高；（2）力量和耐力運動員之間等位基因頻率的顯著差異；（3）效應等位基因與力量相關運動傾向之間的關聯性至少可復制1次。余下的8個SNP [SUCLA2 rs10397 A，MED4 rs7337521 T，GPC5 rs852918 T，GABRR1 rs282114 A，CACNG1 rs1799938 A（196Ser），ARHGEF28 rs17664695 G，WAPAL rs4934207 C，MPRIP rs6502557 A等位基因]，p值為9.1×10-5至3.1×10-6。這些SNP位于參與ATP產生（SUCLA2）調控，DNA轉錄（MED4），細胞分裂和生長（GPC5，ARHGEF28），神經遞質（GABRR1），肌肉收縮（CACNG1，MPRIP）和DNA修復（WAPAL）的基因中。

在另一項研究中，Ischenko等人[43]在176名俄羅斯力量（89名短跑運動員，38名速度/力量運動員和49名力量運動員）運動員中，一組速度/力量項目的運動員（n = 204；64名摔跤運動員，42名橄欖球運動員，98名劃艇運動員/皮劃艇運動員/運動員），223名耐力運動員和173名對照組進行了GWAS研究。最初，他們使用GWAS數據進行了7次分析（精英力量運動員與對照組，所有短跑運動員與對照組，精英短跑運動員與對照組，所有速度/力量運動員與對照組，精英速度/力量運動員與對照組，所有力量運動員與對照組，精英力量運動員與對照組）并發現68個與力量相關的SNP（p值從0.001到1.34×10-5）并在所有3個亞組中都可復制。比較力量運動員（n=380；上速度/力量項目的運動員組）和耐力運動員（作為第2對照組）之間這些SNP的等位基因頻率導致剩下8個與力量素質相關的SNP（PPARGC1B rs10060424 C，NRG1 rs17721043 A，ZNF423 rs1186513 C，RC3H1 rs767053 G，IP6K3 rs6942022 C，HSD17B14 rs7247312 G，CALCR rs17734766 G，COTL1 rs7458 T）。這些SNP位于參與調節肌纖維成分和碳水化合物/脂質代謝（PPARGC1B），生長和發育（NRG1，ZNF423），mRNA去腺苷酸化和降解（RC3H1），肌醇六磷酸（IP6K3）代謝，類固醇（HSD17B14），鈣穩態（CALCR）和肌動蛋白細胞骨架（COTL1）新陳代謝的基因中。

將492名優秀力量運動員與227名耐力運動員（8.8％；p = 3.9×10-9）和對照組（16.3％；p = 0.0354）的基因組圖譜進行比較顯示，罕見的DMD rs939787 T等位基因在力量運動員（25.0％）中的比例較高，相比耐力運動員（8.8％；p = 3.9×10-9）和對照組（16.3％；p = 0.0354）。這些結果表明DMD rs939787 T等位基因有利于力量素質[44]。在隨后的研究中，Gabdra- khmanova等[40]鑒定了與力量素質相關的3個SNP（效應等位基因：CLSTN2 rs2194938 C，FOCAD rs17759424 C，TPK1rs10275875C）。這些SNP位于參與調節神經元興奮性（CLSTN2），細胞生長（FOCAD）和維生素B1代謝（TPK1）的基因中。

3 結 論

目前的綜述提供的證據表明，至少有155種遺傳標記與運動能力相關。然而，應該強調的是，大多數（80％）病例對照和關聯研究尚未在獨立樣本中復制。基于此，我們堅信在將這些研究結果運用到實踐之前，還需要進行更多的研究。另一方面，由于運動相關的DNA多態性不能完全解釋運動能力的遺傳性，因此必須考慮其他形式的變異，例如罕見突變和表觀遺傳標記（即基因表達的穩定和遺傳變化）。適當的研究設計，樣本量，種群分層和基因型/表型測量質量的問題也非常重要。未來的研究還應側重于確定與其他運動相關的表型相關的遺傳標記，如運動員的靈活性，協調性和性格特質。

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[39] Galeeva AA, Ischenko DS, Kulemin NA, Popov DV, Kostryukova ES, Alexeev DG, Egorova ES, Gabdrakhmanova LJ, Larin AK, Generozov EV, Ospanova EA, Pavlenko AV, Akimov EB, Vinogradova OL, Govorun VM, Ahmetov II: A multi-stage genomewide association study of elite endurance athlete status. Eur J Hum Genet 2015; 23(suppl 1):472.

[40] Gabdrakhmanova LJ, Ischenko DS, Kulemin NA, Popov DV, Galeeva AA, Kostryukova ES, Alexeev DG, Egorova ES, Larin AK, Generozov EV, Ospanova EA, Pavlenko AV, Akimov EB, Vinogradova OL, Govorun VM, Ahmetov II: The difference in genomic profiles between endurance and power athletes. Eur J Hum Genet 2015; 23(suppl 1):471.

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[43] Ischenko DS, Galeeva AA, Kulemin NA, Kostryukova ES, Alexeev DG, Egorova ES, Gabdrakhmanova LJ, Larin AK, Generozov EV, Ospanova EA, Pavlenko AV, Govorun VM, Ahmetov II: Genome-wide association study of elite power athlete status. Eur J Hum Genet 2015; 23(suppl 1):472.

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Advances in Sports Genomics

LOU Jingjing, GAO Xuefeng

Guangzhou Institute of Sports Science, Guangzhou Guangdong, 510620, China.

The main goal of this work was to review the current progress in the understanding of genetic determinism of athlete status and to describe some novel and important DNA polymorphismsthat may underlie differences in the potential to be an elite athlete. Methods: a brief review was made on the progress of sports genomics in the past decades by means of literature review and inductive analysis.Result:41 markers were identified within the past few years by performing genome-wide association studies (GWASs), indicating that GWASs represent a promising and productive way to study sports-related phenotypes .Conclusion:Future research, including multicentre GWASs and whole-genome sequencing in large cohorts of athletes with further validation and replication, will substantially contribute to the discovery of large numbers of the causal genetic variants (mutations and DNA polymorphisms) that would partly explain the heritability of athlete status and related phenotypes.

DNA polymorphism; Genome-wide association studies; Sports genomics; Athletic doility; Genetic factors

G804.22

A

1007―6891（2021）01―0035―06

10.13932/j.cnki.sctykx.2021.01.08

2019-10-11

2019-12-09