利肺化痰解憂湯治療慢性阻塞性肺疾病合并焦慮抑郁的臨床研究※

王 勇 張傳紅 滕 玲

(江蘇省南京市浦口區中醫院呼吸內科，江蘇 南京 210031)

慢性阻塞性肺疾病(以下簡稱慢阻肺)是中老年人群常見的呼吸系統疾病，有報道稱慢阻肺已成為全球“四大慢性病”之一，且隨著人口老齡化進程加劇，其發病率和死亡率逐年升高，預計慢阻肺死亡率在2030年可達8.5%以上[1-2]。慢阻肺一般病程較長，且隨著病情的發展，患者的心理負擔也會越來越重，并發焦慮抑郁等不良情緒，而這些不良情緒又可誘發或加重慢阻肺的臨床癥狀，兩者相互影響，形成惡性循環[3]。2018-08—2019-12，我們在西醫常規治療基礎上加用利肺化痰解憂湯治療慢阻肺合并焦慮抑郁40例，并與單純西醫常規治療40例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部80例均為我院呼吸內科門診慢阻肺合并焦慮抑郁患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組40例，男25例，女15例；年齡41～77歲，平均(63.63±6.72)歲；病程4～16年，平均(8.84±1.60)年；有吸煙史28例，無吸煙史12例，已戒煙15例。對照組40例，男24例，女16例；年齡40～78歲，平均(63.40±6.84)歲；病程4～18年，平均(8.91±1.55)年；有吸煙史31例，無吸煙史9例，已戒煙15例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 慢阻肺的診斷參照2017年全球慢性阻塞性肺疾病防治倡議(GOLD)報告中制訂的診斷標準[4]：①吸入支氣管擴張劑后，患者第1 s用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%；②年齡≥40歲；③呼吸困難，持續存在、進行性加重、活動時癥狀加劇；④慢性咳嗽，呈間歇性、復發性喘息；⑤任何形式的慢性咳痰；⑥復發性下呼吸道感染；⑦有急性、先天性異常、吸煙、職業粉塵等風險因素暴露史；⑧有家族史。必備①+②，同時具有③～⑧中的任意1項，即可確診。焦慮抑郁的診斷采用醫院焦慮和抑郁量表(HADS)[5]進行評估，共包括焦慮和抑郁2個部分，每部分評分≥8分，即提示存在焦慮或抑郁狀態。

1.2.2 納入標準 符合上述診斷標準；年齡在40～80歲，處于慢阻肺穩定期；患者知情同意自愿參加本研究，簽署知情同意書，并經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2.3 排除標準 合并肺癌、肺結核、哮喘等其他呼吸系統疾病者；由于精神疾病或其他明確病因導致的焦慮抑郁者；合并惡性腫瘤者；本研究前3個月內服用抗焦慮抑郁相關藥物或接受相關治療者；合并嚴重心、肝、腎功能障礙；有藥物過敏史者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫常規治療。布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑(AstraZeneca AB，進口藥品注冊證號H20140459)1吸，每日1次；噻托溴銨吸入粉霧劑(南昌弘益藥業有限公司，國藥準字H20130110)1吸，每日1次；氟哌噻噸美利曲辛片(四川海思科制藥有限公司，國藥準字H20153014)1片，每日2次口服。

1.3.2 治療組 在對照組基礎上加用利肺化痰解憂湯治療。藥物組成：厚樸20 g，炙黃芪20 g，法半夏15 g，茯苓15 g，紫蘇子15 g，百合15 g，柴胡15 g，炙甘草9 g。煩躁嚴重者加黃連15 g、瓜蔞15 g、黃芩15 g；胸脅疼痛劇烈者加郁金15 g、丹參15 g。日1劑，水煎取汁300 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均以4周為1個療程，連續治療3個療程。

1.4 觀察指標及方法 比較2組治療前后中醫癥狀評分變化情況，參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[6]中相關內容擬訂評分標準，包括胸脅脹滿、胸部悶塞、咳痰不爽、精神抑郁、心神不寧及心悸多夢，按無、輕、中、重分別評為0、1、2、3分，評分越高說明癥狀越明顯。比較2組治療前后慢阻肺癥狀及焦慮抑郁狀況變化情況。慢阻肺癥狀采用慢阻肺患者自我評估測試問卷(CAT)進行評價[7]，最高分為40分，評分越高說明慢阻肺癥狀越嚴重。焦慮抑郁狀況采用HADS進行評價，包括焦慮與抑郁2個部分，每部分最高分為21分，評分越高代表焦慮或抑郁狀況越嚴重。比較2組治療前后血清神經遞質及氣道炎癥指標水平變化情況，神經遞質包括5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)及腦源性神經營養因子(BDNF)，氣道炎癥指標包括核轉錄因子-κBp65(NF-κBp65)、白細胞介素6(IL-6)及粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)。比較2組治療前后痰液中中性粒細胞彈性蛋白酶(NE)及黏蛋白5AC(MUC5AC)水平變化情況。

1.5 療效標準 臨床治愈：治療后HADS評分和中醫證候評分減少≥95%；顯效：治療后HADS評分和中醫證候評分減少<95%，≥70%；有效：治療后，HADS評分和中醫證候評分減少<70%，≥30%；無效：治療后HADS評分和中醫證候評分減少<30%[6]。

2 結 果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見，2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。

2.2 2組治療前后中醫癥狀評分比較 見表2。

表2 2組治療前后中醫癥狀評分比較 分，

由表2可見，2組治療后中醫癥狀胸脅脹滿、胸部悶塞、咳痰不爽、精神抑郁、心神不寧、心悸多夢評分及總分與本組治療前比較差異均有統計學意義(P<0.05)，均降低。治療組治療后中醫癥狀胸脅脹滿、胸部悶塞、咳痰不爽、精神抑郁、心神不寧、心悸多夢評分及總分與對照組治療后比較差異均有統計學意義(P<0.05)，治療組各項中醫癥狀評分及總分均低于對照組。

2.3 2組治療前后CAT評分、HADS焦慮評分及HADS抑郁評分變化比較 見表3。

由表3可見，2組治療后CAT評分、HADS焦慮評分及HADS抑郁評分與本組治療前比較差異均有統計學意義(P<0.05)，均降低。治療組治療后CAT評分、HADS焦慮評分及HADS抑郁評分與對照組治療后比較差異均有統計學意義(P<0.05)，治療組各項評分均低于對照組。

表3 2組治療前后CAT評分、HADS焦慮評分及HADS抑郁評分變化比較 分，

2.4 2組治療前、治療后血清5-HT、DA、BDNF、NF-κBp65、IL-6及GM-CSF水平比較 見表4。

表4 2組治療前、治療后血清5-HT、DA、BDNF、NF-κBp65、IL-6及GM-CSF水平比較

由表4可見，2組治療后血清5-HT、DA、BDNF、NF-κBp65、IL-6及GM-CSF水平與本組治療前比較差異均有統計學意義(P<0.05)，5-HT、DA及BDNF均升高，NF-κBp65、IL-6及GM-CSF均降低。治療組治療后血清5-HT、DA、BDNF、NF-κBp65、IL-6及GM-CSF水平與對照組治療后比較差異均有統計學意義(P<0.05)，治療組各指標改善均優于對照組。

2.5 2組治療前后痰液NE及MUC5AC水平變化比較 見表5。

表5 2組治療前后痰液NE及MUC5AC水平變化比較

由表5可見，2組治療后痰液NE及MUC5AC水平與本組治療前比較差異均有統計學意義(P<0.05)，均降低。治療組治療后痰液NE及MUC5AC水平與對照組治療后比較差異均有統計學意義(P<0.05)，治療組NE及MUC5AC水平均低于對照組。

3 討 論

有研究結果顯示，慢阻肺患者與正常健康人群相比并發焦慮抑郁的風險較高，其患病率可達50%，是正常人群的5倍以上[8]。慢阻肺患者發生焦慮抑郁的原因較多，可能與患者的性別、年齡、病情嚴重程度、急性加重次數、經濟狀況及體質指數等因素有關[9]。目前，慢阻肺合并焦慮抑郁的發病機制尚未十分明確，一般認為與機體炎癥損傷、血管性損傷、糖皮質激素等因素引起的神經遞質水平紊亂有關[10-11]。①炎癥損傷。慢阻肺患者氣道內發生的炎性反應可導致體內多種炎癥因子水平異常升高，這些炎癥因子不僅作用于氣道，還會作用于大腦以及相關的激素分泌軸，引起神經遞質分泌紊亂，從而引起不良情緒；②血管性損傷。由于慢阻肺病程持久，氣道結構發生改變，使患者微循環長期處于缺氧狀態，嚴重時還會出現二氧化碳潴留和酸中毒，形成大量氧自由基，損傷腦部血管內皮，會損傷情感中樞神經系統，引發情緒問題；③糖皮質激素。慢阻肺患者在急性加重期時，常會接受糖皮質激素治療，雖然能夠快速有效控制炎性反應，但糖皮質激素同樣會作用于中樞神經系統，如海馬區，導致海馬區正常功能被抑制，引起抑郁，而且患者自身下丘腦—垂體—腎上腺軸系統受炎癥因子激活，長期分泌糖皮質激素，也會損傷海馬區功能，共同引起不良情緒。5-HT、DA及BDNF都屬于神經遞質，都參與了情緒的調控，與神經細胞的生長、分化密不可分[12]。NF-κBp65是重要的炎性蛋白，在上皮細胞和黏膜單個核細胞中異常表達，能夠調控IL-6、IL-8等炎癥因子的轉錄與釋放，從而加劇氣道損傷[13]。IL-6是炎癥感染診斷的靈敏指標，具有調節免疫應答的作用，當感染和炎癥發生后其水平可迅速升高，并與感染的嚴重程度相一致[14]。GM-CSF是一種廣譜效應的多肽因子，主要作用于巨噬細胞和嗜酸性粒細胞，能夠刺激粒細胞、單核細胞、T細胞的增殖，其水平升高可促進炎性反應的發生[15]。NE是中性粒細胞分泌的一種重要細胞毒性分子，能夠引起細胞基質的降解及加劇炎性反應，并通過表皮生長因子受體促進MUC5AC表達的升高，而MUC5AC是黏蛋白的主要組成部分，正常情況下MUC5AC在組織中表達少，MUC5AC大量表達可引起黏蛋白的過度分泌，使氣道黏液處于高分泌狀態，引起氣流流通受限，這也是慢阻肺最重要的病理基礎[16-17]。目前對于慢阻肺合并焦慮抑郁尚無特效的治療方案，基本以對癥治療為主，布地奈德和噻托溴銨都是臨床上治療慢阻肺的常用藥，可有效改善患者臨床癥狀，控制病情發展[18]。氟哌噻噸美利曲辛片是由氟哌噻噸和美利曲辛組成的復方制劑，氟哌噻噸能夠作用于突觸前膜，促進DA的合成與釋放，美利曲辛同樣作用于突觸前膜，抑制去甲腎上腺素和5-HT的再攝取，從而增加突觸間隙中神經遞質的含量，起到改善抑郁和焦慮狀態的作用[19]。

中醫學并無慢阻肺合并焦慮抑郁的病名，根據其臨床表現慢阻肺可歸為肺脹范疇，焦慮抑郁可歸為郁證范疇。肺脹最早記載于《靈樞·脹論》“肺脹者，虛滿而喘咳”，后歷代醫家在探討肺脹時也曾指出肺脹者可出現不得眠、神疲、悲傷、煩躁等焦慮抑郁表現[20]。古代醫家對郁證進行了深入探討，最早有五郁學說，后又有百合病、梅核氣、七情致郁，至金元時期，朱丹溪提出六郁論，郁證才開始作為獨立病癥論治。我們認為慢阻肺合并焦慮抑郁其病機與肺臟受損有關，肺主氣，肺氣虧虛，則全身氣血津液輸布運行不暢，引起痰液淤積，且肺病持久，亦會引起脾氣耗傷，導致氣血生化無源，心神失養，進而引起焦慮抑郁，而焦慮抑郁又會加重肺氣虧虛、痰液淤積，進一步加重肺臟病情，兩者相互影響，形成惡性循環。利肺化痰解憂湯方中以炙黃芪和厚樸為君藥，炙黃芪有大補肺氣之功，厚樸是理氣寬胸的良藥，兩者共同發揮行氣開郁的功效；法半夏止咳化痰、消痞散結，茯苓利水消腫、健脾滲濕，共為臣藥；紫蘇子開郁暢中，百合補益肺氣、寧心安神，柴胡行氣解郁，共為佐藥；炙甘草既能鎮咳祛痰，又能補益肺氣，調和諸藥，為使藥。全方共奏補肺益氣、化痰解郁之功。現代藥理研究表明，黃芪多糖能夠調節免疫力，并改善微循環，抑制氣道炎性反應[21]；厚樸含有多種酚類化合物，不僅能緩解支氣管平滑肌痙攣，還有較強的抑菌作用，能夠有效防止慢阻肺患者肺部感染引起的急性加重[22]；百合能夠提高機體耐缺氧能力，提高抑郁模型大鼠興奮程度[23]。

本研究結果顯示，治療組總有效率明顯優于對照組(P<0.05)，治療后中醫癥狀胸脅脹滿、胸部悶塞、咳痰不爽、精神抑郁、心神不寧、心悸多夢評分及總分均明顯低于對照組(P<0.05)，CAT評分、HADS焦慮評分及HADS抑郁評分均明顯低于對照組(P<0.05)，血清5-HT、DA、BDNF、NF-κBp65、IL-6、GM-CSF水平及痰液NE、MUC5AC水平改善均優于對照組(P<0.05)。提示利肺化痰解憂湯治療慢阻肺合并焦慮抑郁臨床療效確切，可以有效改善患者的中醫癥狀，增加5-HT、DA及BDNF水平，改善焦慮抑郁狀態，降低NF-κBp65、IL-6及GM-CSF水平，抑制炎性反應，降低NE及MUC5AC水平，抑制氣道黏液高分泌，改善慢阻肺病情，提高療效，具有較高臨床應用價值。