晚期肝內膽管癌轉化治療一例

（溫州醫科大學附屬第一醫院 肝膽胰外科，浙江 溫州 325000）

肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是僅次于肝細胞癌的最常見的肝惡性腫瘤，近年來發病率呈上升趨勢，手術切除是最有效的治療方法，但大部分患者診斷ICC時，已無手術切除機會，并且手術切除術后復發率極高，患者預后極差。轉化治療是目前肝內膽管癌的熱點治療模式，本文報道1例晚期肝內膽管癌的轉化治療。

1 病例資料

患者女性，53歲，因“左上腹不適2個月余”于2019年7月8日入院。患者進食后左上腹飽脹不適，有惡心嘔吐，伴有消瘦，無發熱，無腹痛腹瀉，無嘔血黑便等。既往有高血壓病史3年，子宮惡性腫瘤切除手術史6年，無肝炎肝硬化及血吸蟲病史。體格檢查：皮膚鞏膜無黃染，腹平軟，臍上腹壁可見一皮膚潰爛，大小約2.0 cm×1.5 cm，可探及一竇道，少許惡臭味暗黑液體經竇道流出，全腹部無壓痛及反跳痛。美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分2分。實驗室檢查：血常規：白細胞8.21×109/L，中性粒細胞百分數0.737，血生化：總膽紅素9 μmol/L，白蛋白31.3 g/L，肝功能Child分級為A級，腫瘤指標AFP 1.2 μg/L，CEA 15.1 μg/L，CA125 30.4 U/mL，CA199 86.7 U/mL。入院前CT提示：肝左外葉占位（7.4 cm×4.6 cm，SUVmax13.0），惡性腫瘤首先考慮，提示胃壁侵犯；左肝內稍低密度影，肝門區及后腹膜軟組織影，考慮轉移可能（圖1A）。入院后完善PET-CT提示：左肝外葉高代謝腫塊（7.6 cm×5.2 cm，SUVmax13.0）伴左肝內膽管輕擴張，提示惡性腫瘤性病變，以膽管細胞源性首先考慮，且病灶累及胃壁伴部分溝通；縱隔內、膈上前區、肝門區、下腔靜脈旁、腹主動脈旁、T11椎旁左膈肌腳后多發高代謝淋巴結，以轉移首先考慮（圖1B、C、D）。

患者診斷左肝惡性腫瘤：肝內膽管癌可能性大伴前腹壁、胃壁侵犯、淋巴轉移，TNM分期：IV期（T4N1M1）。多學科MDT討論認為：病例特點為腫塊侵犯胃壁及腹壁并有遠處淋巴結轉移，處于IV期，根據美國國立綜合癌癥網絡（NCCN，2019.V1）發布的肝膽腫瘤臨床實踐指南，本例患者無手術指征。即使予以姑息切除，其復發時間也很短，患者生存時間不長。結合目前化療、免疫及靶向藥物治療進展，給予相關治療若能有效控制病情進展，腫塊體積減小及淋巴結減少或消失，再行病灶切除，可提高療效，能延長患者生存時間。因此，建議患者行腫塊穿刺明確病理診斷，再行化療或靶向治療。患者家屬考慮患者體質較差，拒絕術前穿刺明確診斷，反復與患者及其家屬交代病情。告知目前NCCN指南對膽管癌推薦的一線化療方案為吉西他濱+順鉑，并告知化療方案及靶向藥物相關風險及可能并發癥，家屬權衡后選擇侖伐替尼靶向治療。予以口服侖伐替尼8 mg/d，共3個月，治療期間未出現侖伐替尼相關藥物并發癥。治療3個月后復查CT可見腫塊較前縮小（圖1E），PET-CT：腫瘤病灶（7.0 cm×5.5 cm，SUVmax6.9）略縮小、代謝明顯減低，縱隔內、膈上前區、肝門區、下腔靜脈旁、腹主動脈旁多發高代謝淋巴結與前比較部分病灶縮小、代謝減低且部分消失（圖1F～H）。腫瘤標志物AFP 1.17 μg/L及CEA 12.1 μg/L較前降低，CA199 87.1 U/mL較前稍微升高。

圖1 患者入院時（A～D）及侖伐替尼靶向治療3個月后（E～H）CT及PET-CT檢查

患者病灶已縮小，腫瘤代謝減低，淋巴結明顯縮小，患者癥狀較前緩解，依據mRECIST總體評估為部分緩解，可見侖伐替尼治療有效，綜合評估后于2019年11月26日在全麻下給患者行左肝外葉切除+部分胃壁切除+竇道切除+肝門區淋巴清掃術（圖2A），手術時間約120 min，出血約400 mL，無輸血，術后11 d出院。術后病理學檢查：肝高-中分化膽管細胞癌（6 cm×6 cm×4 cm）伴大量黏液，肝切緣未見癌累及，腫物與部分胃組織粘連形成竇道，胃切緣黏膜未見癌累及，肝十二指腸韌帶淋巴結未見癌轉移（圖2B）。患者出院后一直服用侖伐替尼8 mg/d，術后7個月復查，腫瘤標志物AFP 1.07 μg/L，CEA 2.2 μg/L，CA199 41.8 U/mL，較術前明顯下降，PETCT發現椎旁淋巴結消失，未發現腫瘤復發及轉移病灶（圖2C、D），術后隨訪至今7個月病情無進展。

圖2 患者術中情況（A）及術后病理學檢查（B），術后7個月復查PET-CT（C、D）

2 討論

近年來，肝內膽管癌（ICC）發病率全球范圍內呈上升趨勢[1]，根治性切除是目前最有效的治療方式，但獲得根治性切除的比例不高于40%[2]，切緣陰性的患者5年生存率僅39.5%[3]，而未能手術的患者1、3年生存率僅為26.0%、3.4%[4]。本例患者為IV期，不適合手術，給予化療能有效控制疾病進展，患者遠處轉移淋巴能完全緩解，在此基礎上手術切除病灶和肝門淋巴結，能進一步提高療效，提高患者的生存時間。吉西他濱+順鉑是晚期ICC患者化療的標準方案，可使患者獲得8.0個月的中位無進展生存時間和11.7個月的中位總體生存時間[5]。但晚期ICC患者中僅25%應答二線化療方案[6]。有研究顯示ICC的VEGF和EGFR表達率較高[7]。Gruenberger等[8]選擇西妥昔單抗聯合吉西他濱和奧沙利鉑對晚期膽道癌化療，63%的患者達到了客觀緩解，30%的患者行轉化手術，其生存期顯著優于未轉化手術者。侖伐替尼是一種新型口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRa、KIT、RET等信號途徑，從而抑制腫瘤細胞生長。Kudo等研究證明侖伐替尼治療晚期肝癌效果較索拉非尼要好[9]。本團隊為患者選擇侖伐替尼單藥治療3個月，患者獲得部分緩解，實現了降期，經轉化治療，患者獲得根治性手術，7個月隨訪未見復發。但是否能長期獲益，還需進一步隨訪。

對于晚期ICC病例，能否將不可切除的病灶轉化為可切除，是能否獲益的關鍵。本團隊根據目前有限的循證醫學證據，多學科協作，分析患者病情，結合NCCN指南制定靶向治療加手術切除等多手段的個體化治療，成功切除病灶，患者得到了較好的生存獲益。