術前纖維蛋白原聯合中性粒細胞/淋巴細胞比值評分量表預測非典型腦膜瘤預后情況

葉 景 李業海 林建浩 何桂錄 黃佛寶 李 俏 張 良

廣東三九腦科醫院神經外一科，廣東廣州 510510

非典型腦膜瘤在組織病理分級上屬于世界衛生組織（World Health Organization，WHO）Ⅱ級，該類型腫瘤表現出一定程度上的惡性傾向，術后的復發率高[1]。約有一半患者在術后可以達到5年無進展生存期（progression-free survival，PFS）[2]。系統性炎性反應以及凝血級聯在腫瘤當中扮演的重要角色已經被廣泛認同[3]。高纖維蛋白原血癥在不同類型的腫瘤中均表現出與腫瘤惡性行為以及不良預后的相關性[4-6]。另外，包括中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）在內的外周血炎癥標志物也被證實與多種惡性腫瘤的復發相關[7]。然而，纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）與NLR 的臨床預測價值尚未在非典型腦膜瘤患者中得到證實。本研究旨在通過分析非典型腦膜瘤患者術后3年PFS 情況，明確術前FIB 聯合NLR（FIB-NLR）評分量表對評估患者復發風險及預后情況的作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性地納入2010年1月～2017年6月廣東三九腦科醫院神經外科的收治的131例行手術治療的非典型腦膜瘤患者。根據術后3年內有無復發將其分為復發組與未復發組，其中復發組39例（29.77%），未復發組92例（70.23%）。納入標準：①年齡≥18歲；②所有納入的患者均符合非典型腦膜瘤的診斷標準[8-9]；③在術前7 d 以內行外周血檢查。排除標準：①病例信息不完整；②合并有腫瘤、神經系統疾病或系統性疾病；③二次手術或先前有其他手術史；④合并感染或有類固醇、化療藥物、抗血小板藥、抗凝藥及免疫抑制劑使用史。

1.2 方法

收集患者現病史、既往史、治療方案等相關性資料。根據最佳閾值，研究將FIB-NLR評分量表分為0分（術前FIB≤2.95 g/L 以及術前NLR≤2.86）、1 分（術前FIB＞2.95 g/L 或術前NLR＞2.86）以及2 分（術前FIB＞2.95 g/L 和術前NLR＞2.86）。

1.3 影像學檢查

每例患者均行術前磁共振或計算機斷層掃描評估腫瘤的部位與大小。兩名資深神經影像科醫生在不知曉患者信息情況下分析術前與術后的影像學資料，確定瘤周水腫的程度。瘤周水腫的取值為兩位醫生測得腫瘤與水腫邊界最大距離的平均值。

1.4 病理學檢查

采集患者的病理信息，包括：腦組織浸潤、局限性壞死、有絲分裂水平、Ki-67 指數等。

1.5 隨訪評估

所有患者均在術后1個月左右復查磁共振，隨后的隨訪復查間隔為3～6個月。PFS 定義為手術后至腫瘤復發的時間。記錄所有患者術后3年時的PFS。

1.6 統計學方法

采用SPSS 17.0 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗；利用邏輯回歸模型、受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線、DeLong 檢驗、風險比例模型進行相應分析，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料的比較

兩組患者的年齡、術前中性粒細胞計數、術前淋巴細胞計數、術前FIB 水平、術前NLR、腫瘤最大徑、腫瘤切除程度比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者的性別、腫瘤部位、侵犯顱骨、瘤周水腫程度、腦組織浸潤、局限性壞死、有絲分裂水平、Ki-67 指數以及術后輔助放療比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 非典型腦膜瘤術后3年PFS 相關因素的多因素邏輯回歸分析

以單因素分析中差異有統計學意義的指標為自變量進行多因素分析，結果顯示，術前低NLR（OR=0.70，95%CI：0.53～0.92，P=0.010）、術前低FIB 水平（OR=0.42，95%CI：0.24～0.72，P=0.001）、低腫瘤最大徑（OR=0.54，95%CI：0.38～0.76，P=0.001）、Simpson Ⅲ～Ⅴ級切除（OR=8.94，95%CI：2.72～29.37，P＜0.001）與患者術后3年PFS 獨立相關（表2）。

表2 非典型腦膜瘤術后3年PFS 相關因素的多因素邏輯回歸分析

2.3 FIB-NLR評分量表預測性能的ROC曲線分析

FIB-NLR評分量表預測患者達到術后3年PFS的曲線下面積為0.836（95%CI：0.761～0.895），最佳閾值為0，敏感性達59.8%，特異性達89.7，約登指數為0.495。DeLong 檢驗發現，FIB-NLR評分量表的預測性能優于術前NLR（Z=2.86，P=0.004）和術前FIB 水平（Z=3.51，P＜0.001）；術前NLR 和術前FIB 的預測性能相近（Z=0.27，P=0.788）（圖1）。

圖1 FIB-NLR評分量表預測性能的ROC曲線

2.4 患者不同FIB-NLR評分量表分數及腫瘤切除程度下無進展生存率的比較

FIB-NLR評分量表0、1、2 分的未復發組患者的3年無進展生存率分別為93.2%、69.4%、13.0%，不同FIB-NLR量表分數下3年無進展生存率比較，差異有統計學意義（P＜0.001）（表3）。根據不同手術切除程度進行亞組分析，Simpson Ⅰ～Ⅱ級中，FIB-NLR評分量表0～2 分的患者的3年無進展生存率分別為96.4%、74.3%、16.7%（P＜0.001）；Simpson Ⅲ～Ⅳ級中，FIB-NLR評分量表0～2 分的患者的3年無進展生存率分別為50.0%、57.1%、0.0%（P=0.033）。

表3 患者不同FIB-NLR評分量表分數下無進展生存率的比較[n（%）]

2.5 FIB-NLR評分量表與非典型腦膜瘤患者預后的風險關系分析

將單因素風險比例回歸分析中P＜0.10 的因素納入多因素風險比例回歸模型分析后顯示，高齡（HR=1.05，95%CI=1.01～1.08，P=0.014）、高腫瘤最大徑（HR=1.46，95%CI=1.11～1.93，P=0.007）、腫瘤位于非顱底（HR=0.27，95%CI=0.13～0.58，P=0.001）、Simpson Ⅰ～Ⅱ級切除（HR=0.39，95%CI=0.18～0.84，P=0.015）以及FIB-NLR評分量表（1分：HR=4.90，95%CI=1.58～15.17，P=0.006；2分：HR=18.01，95%CI=5.75～56.42，P=0.001）與患者術后3年PFS 存在獨立相關（表4）。

表4 患者術后3年PFS 的相關多因素Cox 分析

3 討論

甄別不同復發風險的患者可以提示臨床醫生及時采取有效的措施，但如何預測患者術后復發的風險仍然存在困難。術前常規血液檢查設備要求低、操作簡便、價格低廉、相對創傷小。因此，血漿標志物在評估腫瘤復發風險上具有很大的潛力。

本研究中，多因素邏輯回歸分析顯示，術前FIB水平、術前NLR 與患者術后3年PFS 獨立相關（P＜0.05）。術前FIB 水平預測患者術后3年PFS 的曲線下面積與術前NLR 相似（Z=0.27，P=0.788）。將這兩種外周血標志物結合后的FIB-NLR評分量表的預測性能優于單一的術前FIB 水平（Z=3.51，P＜0.001）以及術前NLR（Z=2.86，P=0.004）指標。本次研究中納入患者的術后3年無進展生存率隨著FIB-NLR 分數的增加而降低。基于不同手術切除程度進行亞組分析后發現，Simpson Ⅰ～Ⅱ級的患者中，術后3年無進展生存率明顯隨著FIB-NLR 分數的增加而降低（P＜0.001）；SimpsonⅢ～Ⅳ級的患者中，術后3年無進展生存率則未嚴格隨著FIB-NLR 分數的增加而降低，這可能是由于未完全切除的患者腫瘤復發還受多種因素干擾或是由于這部分病例相對不足所致。多因素風險比例模型分析顯示，FIB-NLR評分量表是患者術后3年PFS 的獨立危險因素（P＜0.05）。FIB-NLR評分量表達1 分的患者在術后3年內復發的風險是0 分患者的4.90倍，FIB-NLR量表達2 分的患者的復發風險則是0 分患者的18.01倍。

作為腫瘤相關性炎癥標志物的代表，NLR 在顱內腫瘤預后的預測價值已經得到了認可[6]。術前血液檢查在腦膜瘤分級鑒別中的應用價值已經得到了證實[10]。因此，血漿NLR 可作為評估非典型腦膜瘤復發風險的預測指標。多項研究報道了高纖維蛋白原血癥與惡性腫瘤侵襲性的密切關系[3-6]。與膠質瘤以及轉移瘤相比，WHOⅠ級腦膜瘤的血漿FIB 水平明顯降低；而在不同級別的腦膜瘤當中，免疫組化分析顯示FIB染色分數隨著腫瘤分級升高而逐步升高[11]。因此，筆者推斷血漿FIB 水平可以作為預測非典型腦膜瘤預后的可靠指標。

目前，相關的研究已證實了手術切除程度、腫瘤大小以及腫瘤部位對非典型腦膜瘤的復發具有重大影響[12-14]。本研究也再次驗證了這些因素對腫瘤復發的影響。在非典型腦膜瘤中，腦組織浸潤、局限性壞死、Ki-67 指數與高有絲分裂數已經被證實與高復發風險相關[15-16]。然而，本研究并未發現以上因素與術后3年PFS 有統計學意義上的相關性。另外，瘤周水腫程度在單因素邏輯回歸分析中盡管未達到統計學差異，但表現出一定的趨勢。目前，瘤周水腫程度是否對腦膜瘤患者的預后產生影響尚存在爭議[17-18]，希望后期的研究能針對此問題進一步深入地探討。

綜上所述，術前外周血FIB-NLR評分量表可以較準確地預測非典型腦膜瘤患者的預后情況，為輔助指導臨床診療提供了新手段。未來還需要有前瞻性、大樣本量的多中心研究來驗證本研究發現。