睡眠腦電成分對慢性意識障礙患者評估及預(yù)后預(yù)判的研究

夏晴 楊藝 強峻 曾春 王勇 夏小雨 黨圓圓 路長宇 李凱 孔德生 何江弘 趙元立 劉獻增

意識障礙（disorders of consciousness，DOC）是指人們對自身和環(huán)境的感知發(fā)生障礙，或人們賴以感知環(huán)境的精神活動發(fā)生障礙的一種狀態(tài)，主要表現(xiàn)為意識內(nèi)容和（或）覺醒障礙[1]。嚴重DOC 包括植物狀態(tài)（vegetative state，VS）、微意識狀態(tài)（minimally conscious state，MCS），其中VS 患者有睡眠-覺醒周期，但完全喪失對自身及周圍環(huán)境的覺知能力，即覺醒和覺知發(fā)生了分離，而MCS 患者則存在微弱但確定的覺知能力。從正常的模式到嚴重的損傷和結(jié)構(gòu)紊亂的睡眠障礙，在DOC 病例中被廣泛報道，并且一些模式與診斷和預(yù)后相關(guān)。

腦電活動是通過電極記錄下來的腦細胞的自發(fā)性、節(jié)律性電活動，可以反映患者腦部的活動狀況及其意識水平。α 節(jié)律活動是指正常人在清醒安靜閉目時出現(xiàn)在后頭部頻率為8～13 Hz 的節(jié)律性活動，一般在枕區(qū)電壓最高，波幅可變動，閉眼且精神放松狀態(tài)下容易出現(xiàn)，注意力集中，特別是視覺注意和積極的精神活動可使其阻滯[2]。α 節(jié)律活動以枕葉為中心，并被認為起源于枕葉，但也有研究認為是丘腦起源。根據(jù)腦電活動特征可將意識狀態(tài)分為：清醒期、淺睡眠期、深睡眠期和快眼動（rapid eye movement，REM）睡眠。頂尖波出現(xiàn)于非快眼動（non-rapid eye movement，NREM）睡眠Ⅰ期，并可延續(xù)至睡眠紡錘期即NREM 睡眠Ⅱ期的早期，頂尖波最大波幅出現(xiàn)在顱頂區(qū)，在缺少中線記錄時以雙側(cè)中央、頂區(qū)最明顯，可擴展至額、顳區(qū)；睡眠紡錘是進入NREM 睡眠Ⅱ期的標志，并可延續(xù)至NREM 睡眠Ⅲ期，睡眠紡錘產(chǎn)生于大腦皮質(zhì)，其節(jié)律受丘腦-皮質(zhì)投射系統(tǒng)調(diào)節(jié)[3]。研究表明，正常人群中不同睡眠分期的腦電活動比例結(jié)構(gòu)相對一致。

本研究采用視頻腦電圖監(jiān)測方法，分析患者治療前后腦電背景活動及其特征性波形，比較不同意識水平以及不同預(yù)后患者在腦電成分上的差異，探尋DOC 患者的腦電活動規(guī)律和睡眠期腦電活動的特征，為改善臨床治療、加深對DOC相關(guān)機制的研究奠定初步基礎(chǔ)。

一、資料與方法

1.一般資料：本研究選取北京大學國際醫(yī)院神經(jīng)外科自2020 年1 月至4 月收治的DOC 患者為研究對象。納入標準[4]：（1）發(fā)病在28 d 以上（病情相對穩(wěn)定，符合國際普遍公認的慢性期DOC 的診斷標準）；（2）GCS 評分≤8 分；（3）患者家屬知情并同意；（4）該研究符合2013 年修訂的《赫爾辛基宣言》(www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/index.html)要求。排除標準：（1）監(jiān)測前使用過明顯影響腦功能判斷的藥物（如鎮(zhèn)靜安眠劑、麻醉劑和抗精神病藥等）；（2）支持對腦電信號干擾較大的；（3）有采集腦電禁忌的患者。

2.評價指標：入院后1 周（T0）行3 次昏迷恢復(fù)量表-修訂版(coma recovery scale-revised，CRS-R)評分，以最高分作為DOC 患者的診斷標準。結(jié)束基本治療及外科治療后7 d（T1）再次行CRS-R 評分，評價患者意識改變的行為學。出院后1個月隨訪，采用CRS-R 評分和格拉斯哥預(yù)后量表-擴展版（Glasgow outcome scale-extended，GOS-E）評分。GOS-E 評分＞2 分或CRS-R 評分有診斷的躍遷評定為預(yù)后好。

3.腦電采集方法：采用Nicolet EEG 腦電采集監(jiān)測系統(tǒng)（Natus Medical Inc，美國），按國際標準10-20 系統(tǒng)放置電極，采用平均參考作為參考，16 導(dǎo)雙極導(dǎo)聯(lián)記錄法：左額極-平均參考（FP1-AVE）、右額極-平均參考（FP2-AVE）、左額-平均參考（F3-AVE）、右額-平均參考（F4-AVE）、左中央-平均參考（C3-AVE）、右中央-平均參考（C4-AVE）、左頂-平均參考（P3-AVE）、右頂-平均參考（P4-AVE）、左枕-平均參考（O1-AVE）、右枕-平均參考（O2-AVE）、左前顳-平均參考（F7-AVE）、右前顳-平均參考（F8-AVE）、左中顳-平均參考（T3-AVE）、右中顳-平均參考（T4-AVE）、左后顳-平均參考（T5-AVE）、右后顳-平均參考（T6-AVE）[5]。設(shè)定低頻濾波0.016 Hz，高頻濾波200 Hz，采樣率為2000 Hz，記錄時間為16 h 以上。將盤狀電極以火棉膠固定于頭皮。各導(dǎo)聯(lián)阻抗控制在5 kΩ 以內(nèi)，然后用醫(yī)用網(wǎng)套固定。記錄期間盡量減少外界干擾，并記錄心電圖。每次記錄從下午4 點開始，在第2 天患者醒來后約1 h 結(jié)束。比較患者2 次腦電背景活動及其特征性波形的變化，將腦電活動中重要成分做半定量的記錄。

同一患者T0 監(jiān)測一次長時程腦電，T1 再次監(jiān)測腦電，比較2 次腦電背景活動及其特征性波形的變化，以及不同意識水平和不同預(yù)后患者在睡眠腦電成分上的差異，尋找DOC患者的睡眠腦電規(guī)律。

4.腦電分析解讀：觀察患者腦電背景活動、波幅特點、反應(yīng)性和睡眠特征性波形。腦電反應(yīng)性被定義為給予聲音刺激（耳邊大聲呼喚）、疼痛刺激（壓眶）及光照刺激（光照），腦電活動出現(xiàn)波幅和頻率的改變，具有確定性以及可重復(fù)性，且有明顯鎖時關(guān)系。睡眠波被定義為腦電監(jiān)測中出現(xiàn)的頂尖波、睡眠紡錘波和K 綜合波等特征性波形。通過腦電背景活動及波幅特點進行Young 分級。

二、結(jié)果

1.一般信息：采集長程腦電信息患者6 例，其中男性3例，女性3 例；病因外傷2 例，腦卒中3 例，缺血缺氧性腦病1例；病程范圍2～29 個月，病程（9.7±3.1）個月。入院根據(jù)CRS-R評分，對6 例患者進行意識水平的行為檢查，2 周內(nèi)進行5 次評估，最高分作為最終診斷，其中MCS 3 例，VS 3 例（表1）。

2.腦電情況（半定量）：6 例患者入院后完成長程腦電監(jiān)測，枕區(qū)α 節(jié)律陽性者4 例，其中3 例MCS，1 例VS；腦電活動中睡眠特征性波形存在者3 例，其中2 例MCS，1 例VS，并不是所有MCS 患者均存在睡眠紡錘波。P1、P4 患者在T0、T1 時均存在紡錘波，預(yù)后更佳。P2 患者在T0 時無睡眠特征性波形，而T1 時出現(xiàn)了紡錘波和K 波，治療后的睡眠腦電活動較之前更好，其預(yù)后較好。患者的睡眠腦電結(jié)構(gòu)特征見表2。

3.睡眠腦電成分與患者意識水平的關(guān)系：不同意識水平的患者均有可能出現(xiàn)或不出現(xiàn)枕區(qū)α 節(jié)律，健側(cè)為優(yōu)勢側(cè)，睜眼時均未被抑制；但意識水平好的患者更有可能出現(xiàn)α 節(jié)律，本組3 例MCS 患者均可見，其中1 例MCS 患者患側(cè)重現(xiàn)α 波形，但3 例VS 患者中僅1 例可見，另2 例不可見（圖1）。

4.睡眠腦電成分與預(yù)后的關(guān)系：由表3 可知，預(yù)后較好的DOC 患者中有1 例VS、2 例MCS，但通過對比治療前后DOC患者的腦電活動可知，預(yù)后較好的患者更有可能出現(xiàn)睡眠紡錘波形；其中VS 患者治療前（T0）即可見睡眠紡錘波形，于治療后（T1）時可記錄到的紡錘波形較治療前（T0）出現(xiàn)部位更為廣泛，并可見頂尖波（圖2A～B）；MCS 患者治療前（T0）1 例未見睡眠紡錘波形、1 例可見，于治療后（T1）時記錄到紡錘波形，包括相對較快頻段12～14 Hz 甚至可達16 Hz 及相對較慢頻段10～12 Hz，其中1 例在出現(xiàn)K 波的基礎(chǔ)上并可見5 次K-綜合波，即其上可復(fù)合睡眠紡錘波（圖2C～D）。

表1 意識障礙患者的一般情況

表2 患者2 次腦電中基線情況和腦電成分

表3 3 例預(yù)后好的患者睡眠腦電成分量化分析

圖1 2 例枕區(qū)未見α 節(jié)律患者的腦電圖

圖2 2 例預(yù)后較好患者的腦電圖睡眠特征性波形差異

三、討論

從行為和神經(jīng)生物學的角度來看，睡眠和意識密切相關(guān)。DOC 患者本身存在睡眠清醒周期，但缺乏意識內(nèi)容，對自身及周圍環(huán)境無法感知，且其覺醒狀態(tài)具有波動性。腦電圖具有安全、簡便、可連續(xù)床旁檢測等優(yōu)點，被廣泛應(yīng)用于判定DOC 患者腦功能狀況[6]。在健康個體中，睡眠期包括無意識期以及明確的腦電圖變化，除了警覺行為的減少（臨床上通過觀察閉眼及肌肉不收縮來判斷），睡眠有大量非常可靠的電生理學特征，比如慢波、紡錘波及快速眼動睡眠。有研究報道，標準睡眠周期的存在同時反映了大腦功能的完整性，而在卒中及阿爾茨海默病等病理狀態(tài)下標準睡眠周期發(fā)生了改變[7]。在DOC 中，清醒和睡眠的可操作性電生理定義是有難度的。腦電圖記錄的振蕩不再反映與正常生理睡眠相同的細胞機制。大幅度的慢波不一定像正常睡眠個體那樣表示NREM 睡眠或慢波睡眠。睡眠分期階段標準在DOC 中未定義。有關(guān)腦電圖的研究集中在腦電波反應(yīng)性對DOC 患者預(yù)后判斷方面，而有關(guān)睡眠構(gòu)成的研究較少。

2020 年歐洲意識障礙指南建議用睡眠腦電圖進行DOC的診斷鑒別，作為多模式評估的一部分（證據(jù)不足，建議不足）[8]。慢波睡眠[非快速眼動睡眠階段3；相對風險 （relative risk，RR）=5.90，95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）：2.32～15.01]、快速眼動睡眠 （RR=4.34，95%CI：2.11～8.90）、睡眠紡錘波（RR=1.78，95%CI：1.33～2.39）的存在是預(yù)后較好的表現(xiàn)[9]。

對VS 和MCS 患者進行觀察，其中睡眠電生理的存在與行為覺醒變化之間有相互關(guān)系，而這一結(jié)果仍有爭議。覺醒行為波動主要與腦干和基底前腦功能相聯(lián)系，即與特定的上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)活動有關(guān)系[10]。因此，閉眼及不動并不一定說明丘腦-皮層功能的改變，尤其在存在廣泛丘腦-皮層去聯(lián)系的患者，頭皮腦電圖可以檢測到這些變化[11]。本研究6 例DOC 患者均有行為睡眠周期，其中5 例患者存在自發(fā)的睜閉眼活動，腦干反射多保留，另1 例患者（P5）睜眼行為極少，為腦干嚴重損傷。

有文獻報道，紡錘波可以反映丘腦保留的功能完整性，睡眠紡錘波是健康人第二階段睡眠的標志[12]。基于對創(chuàng)傷性腦損傷患者的臨床觀察，紡錘體似乎與皮質(zhì)可塑性有關(guān)[13]。在DOC 患者中也觀察到了類似的關(guān)系，其睡眠記錄顯示了紡錘波，保留了意識的跡象，并有更高的恢復(fù)機會，在本研究中得到了明確的驗證（患者P1、P4）。一些研究人員已經(jīng)表明，在無意識的患者中也可以觀察到紡錘波，但結(jié)果是不確定的[14]。本研究3 例患者出現(xiàn)紡錘波（包括第2 次評估時出現(xiàn)），均意識恢復(fù)良好；2 例外傷的患者在T0 時無K 波表現(xiàn)，意識水平呈現(xiàn)水平差，T1 時間出現(xiàn)K 波，預(yù)后恢復(fù)很好。

DOC 患者的腦電活動越接近正常狀態(tài)，預(yù)后越好。DOC患者預(yù)后良好的特征性活動包括紡錘波、階段性覺醒活動和睡眠階段的保持[15]。睡眠模式的中斷和NREM 睡眠時相事件(例如紡錘波)經(jīng)常在昏迷的早期階段發(fā)現(xiàn)。若人類紡錘體發(fā)生器位于丘腦，很容易假設(shè)昏迷中紡錘體的缺失是由上升網(wǎng)狀丘腦-皮質(zhì)通路或丘腦-皮質(zhì)環(huán)路的中斷造成的。睡眠覺醒周期的缺失似乎與腦干或下丘腦功能障礙有關(guān)，初步證據(jù)表明這可能與不良結(jié)果有關(guān)。

值得注意的是，昏迷狀態(tài)下的連續(xù)δ 活動不應(yīng)被誤認為是正常的慢波睡眠，在DOC 患者的睡眠分期中需要進一步明確。睡眠周期被認為是睡眠需要的可靠標志，并且與大腦成熟、學習期間發(fā)生的大腦可塑性有關(guān)，但也與腦損傷反應(yīng)有關(guān)。慢波活動定義了慢波睡眠，其與睡眠的第三和第四階段組合有關(guān)。當慢波活動占據(jù)一個時期的20%以上時，可以標記慢波活動的變化[16]。慢波睡眠和快速眼動睡眠有可能反映受損腦干核團的剩余功能；晝夜節(jié)律組織模式提供了下丘腦剩余功能的信息；中縫核頭部損毀影響慢波睡眠，尾部損毀主要抑制REM睡眠[17,18]。本研究的患者沒有發(fā)現(xiàn)明確的睡眠周期，但枕區(qū)節(jié)律的出現(xiàn)可在一定程度上反映出DOC 患者的意識水平。

綜上所述，DOC 患者是否出現(xiàn)枕區(qū)α 節(jié)律以及是否出現(xiàn)特征性的睡眠腦電成分對意識水平及預(yù)后具有一定的提示意義。但本研究為初步性研究，睡眠腦電活動的周期性有待進一步研究，其對DOC 患者的臨床治療節(jié)律調(diào)節(jié)及睡眠意識相關(guān)性理解有一定的參考意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突