ARID1A在腫瘤中的作用及治療方案的研究進(jìn)展

馬麗英，曹國珍，林文楚

(1. 中國科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院強(qiáng)磁場中心，安徽 合肥 230031; 2. 中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)，安徽 合肥 230026)

隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人們生活水平的不斷提高，健康成為社會關(guān)注的重點。國家統(tǒng)計局?jǐn)?shù)據(jù)顯示癌癥已經(jīng)成為城鄉(xiāng)人口疾病死亡的主要死因，癌癥導(dǎo)致的醫(yī)療負(fù)擔(dān)是全球平均水平的兩倍。由于癌癥的治療費用不斷增大，給不同層次的家庭帶來了較重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此腫瘤的診斷與治療是我們面臨的一個重大挑戰(zhàn)[1]。

染色質(zhì)組織結(jié)構(gòu)紊亂是癌癥的一個重要特征。染色質(zhì)結(jié)構(gòu)除了受DNA修飾外，還受共價修飾組蛋白尾部復(fù)合物和ATP依賴的核小體重塑復(fù)合物兩類蛋白復(fù)合物的調(diào)節(jié)。這兩種蛋白復(fù)合物可以相互協(xié)作來動態(tài)調(diào)節(jié)染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)，在DNA修復(fù)、擴(kuò)增和基因轉(zhuǎn)錄等方面發(fā)揮著重要的作用。近年來，研究ATP依賴染色質(zhì)復(fù)合物在染色質(zhì)重塑和結(jié)構(gòu)變化中的作用機(jī)制，以及ATP依賴染色質(zhì)復(fù)合物與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)聯(lián)成為一個新的研究熱點。SWI/SNF、INO80、ISWI、NuRD/Mi2/CHD復(fù)合體和SWR1是ATP依賴性染色質(zhì)復(fù)合物[2]。腫瘤全基因組高通量測序數(shù)據(jù)顯示，編碼SWI/SNF復(fù)合物的多個亞基的基因在卵巢癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、膀胱癌、腎癌、髓母細(xì)胞瘤及乳腺癌等腫瘤中存在高頻突變。

AT豐富結(jié)合域1A基因(AT-rich interactive-domain 1A，ARID1A)是SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物家族中的重要成員，作為染色質(zhì)重塑復(fù)合物中非催化亞基，與DNA非特異性結(jié)合。根據(jù)腫瘤基因組測序結(jié)果看到ARID1A在多種腫瘤中存在高頻的基因突變。研究發(fā)現(xiàn)，ARID1A可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖、DNA損傷修復(fù)、線粒體氧化應(yīng)激(ROS)等細(xì)胞中的多個生命活動發(fā)揮腫瘤抑癌作用。本文主要針對ARID1A的基本結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能，以及其在各類腫瘤中的突變情況，總結(jié)和提出一些新的潛在的生物學(xué)功能，希望ARID1A的靶向治療聯(lián)合其他臨床信息為惡性腫瘤治療提供新思路。

1 ARID1A的基本結(jié)構(gòu)特征

1.1 ARID1A的結(jié)構(gòu)ARID1A是染色體重塑復(fù)合物SWI/SNF家族BAF亞基中的非催化亞基，又名BAF250A，SMARCF1或p270。ARID1A基因位于1 號染色體lp35. 3，由2 285個氨基酸組成，翻譯出分子量為240 ku的蛋白。目前研究顯示，ARID1A在小腸、大腸、脾臟和胸腺等多種組織中大量表達(dá)，其細(xì)胞定位位于細(xì)胞核[3]。ARID1A 蛋白含有兩個保守結(jié)構(gòu)域，N 段ARID(The AT-Rich interactive-domain) 結(jié)構(gòu)域和C 端3個LXXLL 基序(Fig 1)。結(jié)構(gòu)分析以及體外實驗顯示，ARID可以以序列非特異性的方式與富含AT的DNA序列結(jié)合發(fā)揮作用。ARID1A的同源基因ARID1B則定位于6號染色體lp25.3。

Fig 1 Structure of ARID1A (cosmic3d_screenshot_ARID1A_02042020-101842)

1.2 SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物SWI/SNF是由高度相關(guān)的多亞基組成的一種染色質(zhì)重塑復(fù)合物。該復(fù)合物由9-12個亞基組成，包括核心亞基、催化亞基以及調(diào)控亞基等，在體外具有ATP依賴的染色體重塑活性(Fig 2)。SWI/SNF復(fù)合物是通過ATP水解釋放能量影響染色質(zhì)的可及性，核小體與基因啟動子、增強(qiáng)子等區(qū)域的結(jié)合，來實現(xiàn)對DNA的調(diào)控，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)該基因可能發(fā)揮促癌和抑癌的作用，對于發(fā)揮哪種生物學(xué)功能主要取決于與DNA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子的性質(zhì)。

Fig 2 SWI/SNF chromatin remodeling complex composition

2 ARID1A的生物學(xué)作用

2.1 ARID1A與細(xì)胞的干性維持胚胎干細(xì)胞的無限增殖和分化全能性的轉(zhuǎn)化受到染色質(zhì)組織結(jié)構(gòu)變化的精確調(diào)節(jié)。有研究顯示，胚胎干細(xì)胞(ES)中的ARID1A基因敲除會導(dǎo)致自我更新特性的喪失。在分化方面，ARID1A敲除則迫使ES細(xì)胞分化為原始內(nèi)胚層，并阻止其向心肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的分化[4]。同時還有研究顯示，ARID1A的缺失會導(dǎo)致小鼠胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞的分化受阻。當(dāng)過表達(dá)ARID1A后表型被恢復(fù)，并抑制正常胰腺轉(zhuǎn)化為胰腺導(dǎo)管腺癌[5]。

2.2 ARID1A與細(xì)胞周期調(diào)控ARID1A表達(dá)在G0-G1期最高，在S和G2-M期明顯降低，與周期變化有關(guān)，在分裂旺盛的細(xì)胞中幾乎完全缺失[6]。p21/WAF可與細(xì)胞周期蛋白-CDK2/CDK4 復(fù)合物結(jié)合并抑制其活性，從而促使細(xì)胞停滯于G1期。ARID1A可以直接或間接作用調(diào)節(jié)p21/WAF1 基因的表達(dá)。此外，長鏈非編碼RNA (lncRNAs) DGCR5可與ARID1A相互作用，進(jìn)而促進(jìn)p21的轉(zhuǎn)錄。在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中敲低ARID1A后，周期相關(guān)蛋白cyclinD1 和Bcl-2 的表達(dá)上調(diào)，細(xì)胞凋亡則受到抑制[7]。

2.3 ARID1A與腫瘤增殖已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，ARID1A 通過使PI3K / AKT信號通路蛋白的變化，EMT，細(xì)胞周期，與原癌基因p53等相互作用調(diào)控細(xì)胞的增殖。與對照組siRNA的細(xì)胞相比，轉(zhuǎn)染siARID1A減少細(xì)胞死亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖，細(xì)胞周期由G0/G1轉(zhuǎn)變?yōu)镚2/M[8]。此外，有研究顯示，ARID1A 與抗凋亡蛋白MCL-1表達(dá)在結(jié)直腸癌中呈負(fù)相關(guān)，可以得到ARID1A通過下調(diào)MCL-1抑制腫瘤生長[5]。

2.4 ARID1A與腫瘤侵襲和遷移基因表達(dá)分析顯示，上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)和干細(xì)胞識別通路的激活部分依賴于ARID1A失調(diào)性丟失。在胃癌中，ARID1A低表達(dá)促進(jìn)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[9]。在肝癌和乳腺癌細(xì)胞中敲低ARID1A導(dǎo)致細(xì)胞的侵襲和遷移能力明顯增強(qiáng)。有研究顯示，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤SK-N-SH 細(xì)胞中敲低ARID1A增加了細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶-2和基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá)，降低了E-鈣粘蛋白(E-cadherin)表達(dá)，最終導(dǎo)致了神經(jīng)母細(xì)胞瘤侵襲和遷移能力增強(qiáng)[10]。

3 ARID1A對細(xì)胞信號通路的調(diào)控

3.1 ARID1A調(diào)控PI3K信號通路近年來多項研究發(fā)現(xiàn)，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)(PI3K/AKT信號)信號通路與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有緊密的聯(lián)系，其在細(xì)胞的增殖、分化、凋亡和代謝等多種細(xì)胞功能中發(fā)揮作用。研究顯示，ARID1A在腫瘤中的作用可與PI3K信號通路的激活相關(guān)。最初在卵巢透明細(xì)胞癌(ovarian clear cell carcinoma，OCCC)中發(fā)現(xiàn)ARID1A 功能缺失與PIK3CA 突變同時存在[11]。進(jìn)一步的研究指出，在實驗小鼠中缺失ARID1A的同時過表達(dá)PIK3CA基因，該小鼠會形成卵巢癌，但是一旦抑制PI3K/AKT信號通路則抑制腫瘤細(xì)胞的增殖并延長小鼠的生存期。在胰腺癌臨床病理檢查中也發(fā)現(xiàn)ARID1A功能缺失的病人伴隨著PI3K/AKT信號通路的激活，當(dāng)使用該通路抑制劑時增強(qiáng)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致ARID1A缺陷的胰腺癌細(xì)胞的放療敏感性明顯增強(qiáng)[12]。ARID1A功能缺失的胃癌細(xì)胞中AKT的磷酸化水平明顯高于非缺失細(xì)胞[13]。這些研究數(shù)據(jù)顯示，在腫瘤中ARID1A的功能缺失與PI3KCA突變及PI3K/AKT的激活傾向同時發(fā)生，提示PI3K/AKT信號通路的小分子抑制劑可能可以作為潛在的靶向治療藥物，從而抑制ARID1A功能缺失的腫瘤。

3.2 ARID1A參與DNA損傷修復(fù)通路由于外部生化環(huán)境變化和細(xì)胞代謝產(chǎn)物都會導(dǎo)致DNA損傷，進(jìn)而導(dǎo)致DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程異常，在復(fù)制壓力下，DNA損傷修復(fù)通路不被激活，則導(dǎo)致細(xì)胞死亡或癌變。染色體重塑復(fù)合物在DNA損傷修復(fù)中發(fā)揮重要的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，ARID1A的功能喪失，如缺失或突變(插入、缺失、無義突變等)影響了DNA的損傷修復(fù)。在ARID1A缺陷的子宮內(nèi)膜細(xì)胞采用小分子化合物篩選顯示PARP抑制劑與輻射協(xié)同作用，ARID1A缺失細(xì)胞敏感性增加。體內(nèi)實驗也顯示PARP抑制劑奧拉帕尼與低劑量放療聯(lián)用可明顯抑制ARID1A缺陷子宮內(nèi)膜細(xì)胞制備的皮下瘤[14]。Jiang等[15]研究發(fā)現(xiàn)，DNA損傷誘導(dǎo)的ATM激活導(dǎo)致ARID1A泛素化和降解。但是對于ARID1A如何調(diào)控DNA損傷修復(fù)的分子機(jī)制及如何維持染色體穩(wěn)定性，從而發(fā)揮抑癌作用等機(jī)制還有待進(jìn)一步的探討。

4 ARID1A突變與腫瘤關(guān)系

4.1 ARID1A在腫瘤中的突變情況腫瘤全基因組測序發(fā)現(xiàn)ARID1A在多種腫瘤中存在大量突變，特別是在卵巢透明細(xì)胞癌(46%-57%)和子宮內(nèi)膜癌(47%-60%)中最為明顯 (Tab 1)。ARID1A突變導(dǎo)致的ARID1A亞基缺失會影響SWI/SNF復(fù)合物的功能完整性。從而影響下游靶基因的轉(zhuǎn)錄、DNA復(fù)制和修復(fù)[16]。

4.2 ARID1A與腫瘤抑制的機(jī)制最近的研究發(fā)現(xiàn)，ARID1A失活的一個主要后果是由于對增強(qiáng)子活性的控制缺陷。增強(qiáng)子活性調(diào)節(jié)具有特異性，在特定細(xì)胞類型的基因表達(dá)中起主要作用[17]。增強(qiáng)子功能障礙被認(rèn)為是許多腫瘤類型的致癌原因。Lakshminarasimhan等[18]2017年在對哺乳動物SWI/SNF復(fù)合物的研究中發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)子是SWI/SNF的主要基因組靶點。在OCCC中，ARID1A的缺失抑制H3K27Ac啟動子甲基化，進(jìn)而抑制靶基因表達(dá)。ARID1A和其他SWI/SNF亞基的失活經(jīng)常影響參與細(xì)胞分化和發(fā)育的增強(qiáng)子活性，由此可以推論當(dāng)這些程序相關(guān)的增強(qiáng)子活性被影響時，細(xì)胞增殖過程被影響，從而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。

Tab 1 Statistics of ARID1A mutations in different tumors

ARID1A的失活也與幾種經(jīng)典的腫瘤抑制機(jī)制有關(guān)，包括p53調(diào)控、端粒酶活性維持，以及細(xì)胞周期/DNA損傷點調(diào)節(jié)。在不同腫瘤細(xì)胞系和異種移植物模型中研究發(fā)現(xiàn)ARID1A和p53共同通過轉(zhuǎn)錄激活抑制腫瘤的下游基因來協(xié)同預(yù)防腫瘤的發(fā)生，包括cdkn1a和smad3。Allo等[19]研究發(fā)現(xiàn)ARID1A和p53的突變在同一腫瘤中是互斥的，這可能反應(yīng)了二者在功能上是同一條通路的。已有研究表明，上調(diào)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)的表達(dá)以及隨后維持端粒長度在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)[20]，ARID1A在調(diào)控TERT轉(zhuǎn)錄和端粒酶活性中的作用與其在增強(qiáng)子激活中的作用不同，通過負(fù)調(diào)控TERT轉(zhuǎn)錄維持端粒賦予腫瘤細(xì)胞生存優(yōu)勢。細(xì)胞周期的失調(diào)會導(dǎo)致DNA損傷。ARID1A介導(dǎo)的染色質(zhì)重塑對于ATR依賴的雙鏈斷裂信號是必要的，ARID1A通過與上游DNA損傷檢查點激酶ATR相互作用而被招募到雙鏈斷裂處，ARID1A的缺失會導(dǎo)致細(xì)胞周期異常，進(jìn)而阻礙正常的DNA損傷修復(fù)。

5 “合成致死”的策略靶向治療

近年來合成致死的策略已被引入治療抑癌基因缺失的腫瘤，當(dāng)腫瘤中特定的抑癌基因突變，直接恢復(fù)患者體內(nèi)的腫瘤抑制因子來抑制腫瘤的方案是不可行的，但是靶向合成致死靶標(biāo)可以起到抑制腫瘤生長的效果。合成致死的策略治療腫瘤的一個成功的典范是PARP抑制劑合成致死殺傷BRCA1/2突變的乳腺癌細(xì)胞(Fig 3)。

Fig 3 ARID1A synthetic lethal target

5.1 ARID1A與ARID1B的互斥存在ARID1B在腫瘤中具有低突變率。在全基因組合成致死篩查中，ARID1B被鑒定為ARID1A突變癌細(xì)胞系的重要的特異性作用基因。含有ARID1B的SWI/SNNF復(fù)合物在ARID1A突變的腫瘤中保持完整。染色質(zhì)的可及性的調(diào)控方面ARID1A發(fā)揮重要作用，ARID1B只有在ARID1A突變的情況下的作用才發(fā)揮作用。因此合成致死發(fā)生可能是由于ARID1A突變的腫瘤依賴于這一亞基來進(jìn)一步增強(qiáng)其調(diào)控作用。有趣的是SWI/SNF復(fù)合物其他亞基之間也存在合成致死關(guān)系[21]。這些數(shù)據(jù)提示，在SWI/SNF亞基突變的腫瘤中抑制殘留的SWI/SNF復(fù)合物活性可能是治療SWI/SNF亞基突變的腫瘤的一種有效策略。

5.2 ARID1A突變與PI3K/AKT信號通路PI3K/AKT通路激活在多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)與ARID1A突變相關(guān)。后期研究發(fā)現(xiàn)ARID1A突變經(jīng)常與PIK3CA激活突變和/或PTEN表達(dá)缺失共存，這兩者都導(dǎo)致PI3K/AKT通路的下游激活。Achilles項目和癌癥藥物敏感性數(shù)據(jù)庫的篩選也顯示ARID1A缺失的腫瘤中PIK3CA是位居第二的合成致死藥物靶點。但是ARID1A突變與PI3K/AKT通路的共同激活具有腫瘤特異性，因此，對于PIK3CA是否可以作為ARID1A的合成致死靶標(biāo)的腫瘤普適性還需要進(jìn)一步的研究。

5.3 ARID1A與其它表觀遺傳靶點的合成致死表觀遺傳性染色質(zhì)重塑的破壞被認(rèn)為是在缺乏基因組不穩(wěn)定性的腫瘤中推動腫瘤發(fā)生的主要原因之一。在OCCC中研究發(fā)現(xiàn)，與野生型相比，ARID1A突變導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性增加。當(dāng)用EZH2抑制劑處理ARID1A突變的卵巢透明細(xì)胞癌細(xì)胞時腫瘤成球能力減弱、增殖標(biāo)志物ki67丟失、細(xì)胞凋亡增加[22]。因此，在臨床可行性中了解清楚EZH2和SWI/SNF復(fù)合物之間的詳細(xì)作用機(jī)制將為之后的腫瘤有效治療具有重要的指導(dǎo)作用。

HDAC6是一種已知能使許多底物脫乙酰化的表觀遺傳蛋白。在ARID1A突變的卵巢透明細(xì)胞癌中敲除HDAC6導(dǎo)致了二者之間的合成致死作用,進(jìn)一步的研究提示ARID1A突變和HDAC6抑制之間的致死關(guān)系可能與p53有關(guān)[23]。目前已有特定的HDAC6抑制劑在人類血液系統(tǒng)惡性腫瘤進(jìn)行臨床試驗。這些抑制劑未來可能用于ARID1A突變癌癥的治療。

在卵巢透明細(xì)胞癌中針對所有人類激酶的篩選實驗中還發(fā)現(xiàn)ARID1A突變與BET溴域成員BRD2抑制之間形成特定的合成致死關(guān)系[24]。研究發(fā)現(xiàn)，敲除BRD2或用JQ1處理可降低ARID1B的表達(dá)，BRD2在ARID1B啟動子上直接轉(zhuǎn)錄調(diào)控AIRD1B的表達(dá)，這為BET抑制劑介導(dǎo)的BRD2抑制和ARID1A丟失之間的協(xié)同致死相互作用提供了一種可能的解釋。

5.4 ARID1A突變與DNA損傷應(yīng)答ARID1A參與非同源末端連接(NHEJ)和同源重組(HR)的DNA損傷修復(fù)。最近一項研究發(fā)現(xiàn)，ARID1A通過影響HR導(dǎo)致ARID1A缺陷的癌細(xì)胞對PARP抑制劑和ATR抑制劑敏感[25]。這些研究結(jié)果提示了一種新的靶向腫瘤細(xì)胞合成致死的方法。

5.5 ARID1A誘導(dǎo)的ROS的合成致死之前在模式生物釀酒酵母和秀麗線蟲中就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)SWI/SNF復(fù)合物在抗氧化應(yīng)激中是必需的。已經(jīng)在OCCC，子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系中觀察到，ARID1A突變細(xì)胞系對氧化應(yīng)激誘導(dǎo)劑伊利司莫(Elesclomol)更敏感，并且增加了ROS水平和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[26]。有趣的是，在ARID1A野生型細(xì)胞中敲除SWI/SNF亞基SMARCA4和SNF5時也表現(xiàn)出對伊利司莫的敏感性。這些數(shù)據(jù)表明，ARID1A的狀態(tài)及SWI/SNF復(fù)合物其他亞基的缺失與氧化應(yīng)激有一定聯(lián)系，關(guān)于具體的作用機(jī)制還需要更多的證據(jù)支持。

5.6 達(dá)沙替尼與ARID1A的合成致死在卵巢透明細(xì)胞癌細(xì)胞模型中使用一系列基于細(xì)胞的高通量藥物篩選發(fā)現(xiàn)激酶抑制劑達(dá)沙替尼與卵巢透明細(xì)胞癌的關(guān)鍵驅(qū)動因素ARID1A突變之間存在合成致死相互作用。在體外和體內(nèi)對多種人或小鼠細(xì)胞誘導(dǎo)ARID1A缺失均可誘導(dǎo)達(dá)沙替尼敏感性，表明這是一種強(qiáng)有力的合成致死相互作用。使用siRNA篩選和激酶圖譜進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)ARID1A突變的卵巢透明細(xì)胞癌細(xì)胞對YES1抑制劑達(dá)沙替尼敏感[27]。

5.7 其它的合成致死策略除了在ARID1A突變背景下的合成致死靶向策略外，ARID1A的缺失可能導(dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)節(jié)器的治療缺陷。最近研究發(fā)現(xiàn)，ARID1A與大腸癌(CRC)細(xì)胞中的極光激酶A(AURKA)具有合成的致死性相互作用[28]。

癌癥驅(qū)動基因突變是否直接影響癌癥免疫表型和T細(xì)胞免疫仍然是一個懸而未決的問題。研究發(fā)現(xiàn)，在許多人類癌癥組織和小鼠癌癥模型中，生化、基因組、免疫學(xué)和功能研究表明，ARID1A調(diào)節(jié)Th1型趨化因子、T細(xì)胞腫瘤浸潤和腫瘤免疫，并影響患者的生存和免疫治療反應(yīng)[29]。ARID1A缺失會影響微衛(wèi)星的不穩(wěn)定性，上調(diào)PD-L1的表達(dá)，參與免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)。基于ARID1A突變腫瘤已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種靶向治療藥物，這些藥物與免疫治療聯(lián)合具有潛在的協(xié)同效應(yīng)，目前臨床評估正在開展中，鑒于以上聯(lián)合反應(yīng)更加敏感，這種聯(lián)合治療可能成為一種新的合成致死治療策略。

6 結(jié)論與展望

SWI/SNF染色體重塑復(fù)合物在調(diào)節(jié)染色體穩(wěn)定性和可及性方面的作用毋庸置疑。腫瘤全基因組測序數(shù)據(jù)提示，SWI/SNF復(fù)合物在超過20%的癌癥中存在突變，提示其在其他腫瘤中也可能具有潛在的作用。ARID1A與其高度同源的ARID1B亞基在該復(fù)合物中互斥存在。ARID1A具有調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，端粒酶活性，增強(qiáng)子活性，癌基因以及參與DNA損傷修復(fù)等生物學(xué)功能。ARID1A在多種腫瘤中存在高頻突變已通過高通量測序驗證，但是其功能還存在爭議。在肝癌、結(jié)腸癌、婦科腫瘤等小鼠腫瘤模型中顯示ARID1A在腫瘤抑制中具有很強(qiáng)的作用。比如在已建立的鱗癌模型中，雜合或純合的ARID1A失活通過降低染色質(zhì)的可及性和減少與遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄來驅(qū)動腫瘤細(xì)胞更具侵襲性。但是也有與此結(jié)論相反的研究報道。例如在APC突變背景下，ARID1A可能具有支持腫瘤生長的致癌能力[30]。進(jìn)一步研究ARID1A在腫瘤發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移的不同階段的作用將有助于揭示ARID1A是抑癌基因還是同時具備抑癌和促癌功能。目前ARID1A已有很多基于合成致死的有效靶點已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，目前有些候選藥正在臨床開發(fā)中。最終臨床應(yīng)考慮同時抑制ARID1A突變腫瘤中多個合成致死靶點的作用，以克服對單個目標(biāo)合成致死產(chǎn)生抗性。此外，ARID1A免疫調(diào)控有關(guān)。ARID1A與腫瘤免疫微環(huán)境之間的作用方式可能為以后不同類型的腫瘤診斷和治療開辟新方向。