局部枸櫞酸抗凝在肝衰竭患者連續(xù)性腎臟替代治療中的應(yīng)用

金源源，諸炳驊，費(fèi)雪潔，王 倩

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 急診內(nèi)科，上海 201203

連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)在臨床危重癥患者中應(yīng)用廣泛。安全、有效的抗凝方法是維持循環(huán)管路通暢、CRRT得以順利進(jìn)行的必要保障。普通肝素、低分子肝素是CRRT經(jīng)典的抗凝劑，具有療效可靠、易于監(jiān)測、可逆轉(zhuǎn)和成本低的優(yōu)點。但肝素存在誘導(dǎo)肝素相關(guān)性血小板減少癥及肝素相關(guān)性血小板減少合并血栓形成的風(fēng)險，可導(dǎo)致危及生命的臨床并發(fā)癥，因此，在具有高出血風(fēng)險的危重癥患者中臨床使用受限[1]。20世紀(jì)80年代初Pinnick等首次將局部枸櫞酸抗凝(regional citrate anticoagulation，RCA)應(yīng)用于臨床。2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)推薦，對于無枸櫞酸使用禁忌證的患者及高出血風(fēng)險者應(yīng)首選RCA。肝衰竭是臨床常見危重癥，出血風(fēng)險高，KDIGO、中國血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程考慮到枸櫞酸潛在的蓄積和后續(xù)的代謝并發(fā)癥，目前仍將肝衰竭列為RCA的禁忌證[2-3]。但近年來，臨床對于RCA在肝衰竭患者CRRT應(yīng)用中的安全性存在爭議，且RCA正逐步應(yīng)用于肝衰竭患者的CRRT中，現(xiàn)收集近年來主要文獻(xiàn)，綜述如下。

1 枸櫞酸在肝衰竭患者體內(nèi)的代謝特點

此外，即使肝衰竭患者無法滿足機(jī)體代謝枸櫞酸的需求，導(dǎo)致枸櫞酸蓄積，但是相關(guān)研究中也未出現(xiàn)明顯代謝紊亂及不良反應(yīng)。在Rodriguez等[16]的一項回顧性研究中，RCA-CRRT甚至可安全有效的用于肝衰竭的兒科患者，枸櫞酸蓄積較常見，但不良事件的發(fā)生率與沒有接受RCA-CRRT的肝衰竭患者相近。另一項回顧性研究[17]也證實，接受CRRT治療的嚴(yán)重肝病合并急性腎損傷患者中，嚴(yán)重肝病組總鈣與鈣離子之比(tCa2+/iCa2+)>2.5，枸櫞酸蓄積的發(fā)生率高于非肝病組，但未發(fā)現(xiàn)明顯的tCa2+濃度升高及枸櫞酸蓄積所致相關(guān)并發(fā)癥。同樣的研究結(jié)果在2012年的一項前瞻性觀察性研究[18]中亦得到證實，25例失代償性肝硬化患者和3例急性肝衰竭患者共計進(jìn)行43次RCA的連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析(continuous veno venous hemodiafiltration, CVVHD), 盡管7次RCA-CVVHD運(yùn)行中tCa2+/iCa2+水平超過臨界上限10倍，但未觀察到明顯的酸堿失衡及電解質(zhì)紊亂。在Lahmer等[19]的前瞻性研究中，24例肝衰竭患者進(jìn)行枸櫞酸抗凝的持續(xù)低效透析(sustained low-efficiency dialysis，SLED)的過程中，所有SLED運(yùn)行中也均觀察到枸櫞酸的積累，但SLED結(jié)束時或SLED后24 h，枸櫞酸的含量均接近正常，未發(fā)生枸櫞酸蓄積相關(guān)并發(fā)癥，RCA-SLED對于肝衰竭患者亦是安全可行的。這可能得益于密切監(jiān)測iCa2+、tCa2+/iCa2+等指標(biāo)，及時發(fā)現(xiàn)枸櫞酸蓄積，調(diào)整CRRT參數(shù)，降低血流速，促進(jìn)枸櫞酸體外清除。

另一方面，枸櫞酸可促進(jìn)Krebs循環(huán)，恢復(fù)線粒體功能，改善肝功能。在糖酵解過程中，需要先消耗部分ATP才能產(chǎn)生更多的ATP。缺氧后低灌注或底物利用受限的條件下，葡萄糖利用障礙，但是枸櫞酸可以進(jìn)入細(xì)胞，直接為Krebs循環(huán)提供中間底物，促進(jìn)Krebs循環(huán)，恢復(fù)線粒體ATP和氧化還原狀態(tài)。同樣的，Weinberg團(tuán)隊研究[20-21]表明，Krebs循環(huán)的中間產(chǎn)物，如枸櫞酸、α-丙酮酸和蘋果酸鹽，可通過降低非酯化脂肪酸的細(xì)胞負(fù)荷來促進(jìn)缺氧復(fù)氧后線粒體持續(xù)性能量缺乏的恢復(fù)，而非酯化脂肪酸可能是導(dǎo)致線粒體功能障礙的主要原因。

此外，CRRT期間肝衰竭患者的肝功能可得到改善[22]，從而提高肝臟對枸櫞酸的代謝能力。

2 枸櫞酸抗凝在肝衰竭患者CRRT中的監(jiān)測特點

枸櫞酸本身是無毒的，蓄積主要引起全身性低鈣血癥及代謝性酸中毒，從而產(chǎn)生不良影響。臨床上常通過監(jiān)測體內(nèi)循環(huán)中iCa2+水平或者tCa2+/iCa2+預(yù)測枸櫞酸抗凝的安全性。iCa2+水平是枸櫞酸蓄積的敏感指標(biāo)，通過檢測濾器后iCa2+水平可以監(jiān)測抗凝情況，當(dāng)iCa2+水平<0.50 mmol/L即達(dá)到了抗凝作用，常用目標(biāo)濃度為0.25～0.35 mmol/L[23-24]。同時，在枸櫞酸蓄積的情況下，由于螯合鈣的增加以及低鈣血癥時iCa2+的補(bǔ)充，伴隨著總鈣水平上升。因此，tCa2+/iCa2+能更好的反映出枸櫞酸蓄積[25]，當(dāng)該比值>2.25，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮枸櫞酸蓄積，減少枸櫞酸的劑量，及時補(bǔ)充iCa2+，并適當(dāng)予以碳酸氫鹽。然而，臨床實踐表明iCa2+、tCa2+/iCa2+水平受靜脈端iCa2+的補(bǔ)充不足以及存在導(dǎo)致低鈣血癥的原發(fā)病等因素影響，對預(yù)測肝衰竭患者的枸櫞酸蓄積缺乏特異性[26-27]。因此，需要一種直接監(jiān)測血枸櫞酸水平的方法，避免間接的依據(jù)tCa2+、tCa2+/iCa2+水平等所致的假陽性結(jié)果。

另一方面，研究[18]表明，轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、膽堿酯酶等常規(guī)實驗室肝功能指標(biāo)對枸櫞酸蓄積的預(yù)測能力差。這從一定程度上表明肝功能并不能決定機(jī)體的枸櫞酸代謝能力。而嚴(yán)重肝功能障礙的患者，微循環(huán)紊亂可導(dǎo)致肝功能進(jìn)一步惡化及枸櫞酸蓄積，乳酸血癥可能是比肝功能障礙更為重要的危險因素[28]。同樣的，Honore等[29-30]認(rèn)為枸櫞酸代謝較少依賴于肝功能本身，而更依賴于人體的整個微循環(huán)，血清乳酸是枸櫞酸蓄積的獨(dú)立預(yù)測因子，與tCa2+/iCa2+和肝功能障礙本身相比，乳酸更能反映枸櫞酸的蓄積。在Devauchelle等[31]個案報告中則強(qiáng)調(diào)了監(jiān)測pH和陰離子間隙對于肝衰竭患者枸櫞酸輸注安全性的重要意義。

因此，肝衰竭患者行RCA-CRRT期間，不僅要嚴(yán)格監(jiān)測iCa2+、tCa2+/iCa2+水平，及時識別出tCa2+/iCa2+>2.5有枸櫞酸蓄積風(fēng)險的患者，同時需注意觀察pH、陰離子間隙、血清乳酸等反映循環(huán)灌注、酸堿狀態(tài)的指標(biāo)，避免發(fā)生酸堿失衡及電解質(zhì)紊亂[27]。具體臨床實踐中，在CRRT治療期間，應(yīng)每隔2～4 h監(jiān)測1次電解質(zhì)、血?dú)夥治觯M早發(fā)現(xiàn)異常情況，及時調(diào)整CRRT參數(shù)、枸櫞酸及鈣劑輸注速度，避免相關(guān)不良反應(yīng)。在滿足臨床治療需求的前提下，盡可能使用連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過及CVVHD模式，通過降低血流速，利用透析膜清除更多的枸櫞酸鈣，防止枸櫞酸蓄積引起不良反應(yīng)。

3 肝衰竭的程度與枸櫞酸蓄積的聯(lián)系

這些研究進(jìn)一步證實肝功能指標(biāo)對枸櫞酸蓄積的預(yù)測能力差，以肝功能生化指標(biāo)為主的肝衰竭分級與枸櫞酸蓄積缺乏良好的相關(guān)性。但肝衰竭分期與枸櫞酸蓄積的相關(guān)性需要開展相關(guān)研究進(jìn)一步探討。

4 小結(jié)

枸櫞酸抗凝比肝素抗凝具有更突出的優(yōu)勢。雖然目前指南上要求肝衰竭患者慎用或禁用枸櫞酸抗凝，但通過文獻(xiàn)回顧發(fā)現(xiàn)，對于肝衰竭患者，機(jī)體仍保留了一定的枸櫞酸代謝能力，通過執(zhí)行合適的RCA-CRRT方案，密切監(jiān)測tCa2+/iCa2+水平及血?dú)夥治龅戎笜?biāo),及時調(diào)整鈣劑及枸櫞酸劑量，RCA-CRRT可安全應(yīng)用于臨床肝衰竭患者。

作者貢獻(xiàn)聲明：金源源擬定寫作思路，查閱文獻(xiàn)資料，撰寫文章；諸炳驊、費(fèi)雪潔指導(dǎo)寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章;王倩基金支持，修改文章并最后定稿。