SOD1G72S基因突變致散發型肌萎縮側索硬化癥1例

趙京燕，李建軍，張強勝，潘朝

作者單位： 050091 石家莊，河北以嶺醫院肌萎縮專科

患者，女，64歲。因進行性肢體無力7月余于2020年4月2日入院。患者于2019年9月勞累后出現左腳背屈力弱，并逐漸出現右下肢無力。當地醫院查自身免疫性周圍神經抗體均為陰性，腦脊液細胞分析未見異常，腦脊液蛋白68.0 mg/dl，IgG 47.6 mg/L，血IgE 273.0 IU/ml；頭顱MR示多發缺血灶；肌電圖示左下肢神經運動傳導波幅減低，潛伏期及速度正常，左脛前肌、腓腸肌、股四頭肌，右腓腸肌均呈神經源性損害(靜息狀態下可見大量纖顫正銳波，小力狀態下可見巨大電位)。給予甲潑尼龍80 mg靜脈滴注并逐漸減量，癥狀無改善。2019年12月于外院診斷“可疑運動神經元病”，給予丙種球蛋白靜脈滴注5 d，效果不佳。后患者雙下肢逐漸癱瘓不能活動，腰部無力不能端坐。2020年1月累及雙上肢，咳嗽力減弱，底氣不足，自覺腹部有束帶感，無明顯胸悶氣短，為明確診斷遂收入院。否認家族遺傳病史及類似疾病史。入院后查體：雙下肢肌肉萎縮松弛明顯，雙上肢肌力4級，雙側肱二頭肌、肱三頭肌腱反射(+)，雙下肢肌力1級，雙足背屈力0級，雙下肢肌張力減低，雙側膝腱反射、Hoffmann征、掌頜反射、Babinski征均(-)，深淺感覺未見明顯異常。復查肌電圖：左正中神經、左尺神經MCV波幅較對側減低，左腓總神經MCV未引出，右腓總神經MCV波幅減低，雙脛神經MCV減慢，波幅減低，雙腓總神經、雙脛神經F波未引出，廣泛性神經源性異常。

采用NGS+PCR-Sanger測序驗證技術對肌萎縮側索硬化65個相關基因的外顯子編碼區進行檢測，顯示SOD1基因外顯子3存在 c.217G>A(p.Gly72Ser)雜合變異(圖1)，確診為“散發性肌萎縮側索硬化癥(SALS)”，患者子女未進行相關檢測。治療給予利魯唑 50 mg口服，每天2次，以延緩疾病發展。2020年6月24日回訪，患者雙上肢已癱瘓不能活動，并出現明顯的氣短，不能平躺，指尖血氧飽和度91%，在服用利魯唑基礎上配合間斷無創呼吸機輔助呼吸。

討 論肌萎縮側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一種原因未明且罕見的神經系統變型致死性疾病，90%以上為散發型病例(sporadic ALS，SALS)，遺傳型或家族性(family ALS，FALS)占5%～10%，以進行性加重的骨骼肌無力、肌萎縮、肌束顫動、延髓麻痹和錐體束征為主要臨床表現，最終多死于呼吸肌麻痹或并發的呼吸道感染，平均病程3～5年。ALS的發病機制復雜，涉及到多種病理生理機制，如遺傳機制、興奮性氨基酸毒性、氧化應激損傷、軸突運輸障礙、線粒體功能障礙、蛋白質異常聚集、膠質細胞炎性反應等。國內外學者普遍認為ALS的發病是基因與環境共同作用的結果，目前已發現ALS相關的致病基因有33種，其中定位于21號染色長臂的SOD1基因突變率為2%～7%，約 20%的FALS和 5%的SALS與該基因突變有關[1]。2015年再修訂的El Escorial診斷標準中明確提出，如果基因檢測發現已知的ALS相關基因的致病突變，即可確診為ALS。

圖1 患者基因測序結果

本患者病情進展迅速，發病9個月時四肢癱瘓并出現呼吸困難，利用高通量測序技術對ALS相關基因的外顯子編碼區進行檢測，結果提示SOD1 基因外顯子3存在c.217G>A(p.Gly72Ser)雜合變異，為致病突變，故確診為SALS，并給予利魯唑口服。利魯唑是目前唯一證實可以在一定程度上延緩病情進展的藥物。

迄今國際上已報道150余種SOD1基因突變類型，國內僅報道了10余種 SOD1 基因突變[2-7],如Cys111Ty、Cys146X、Gly147Asp、p.IIe150Thr、p.Ala4Val、H46R、E133V、V29A、N86I等，主要分布在2、4和5號外顯子，其中1例病情進展快速的散發型ALS患者發現位于3號外顯子的雜合G72C突變，與本例的雜合G72S突變是相同位置其他點變異。國外關于SOD1G72S基因突變在肌萎縮側索硬化癥在線數據庫(ALSoD)記錄有2例，其中1例是在FALS中檢出，而另外1 例在 SALS中檢出，且發病15個月時死于呼吸衰竭[8-9]。

總之, 本例散發型肌萎縮側索硬化癥患者檢出致病基因突變SOD1G72S,既往國內文獻尚未見報道，對研究中國 ALS 患者 SOD1 基因突變特點和分布規律有一定幫助。