偏頭痛持續狀態的診斷及治療策略進展*

黃建花 陳玉柱 佟 菲 李天驕 張興文 于生元

（1 中國人民解放軍總醫院第一醫學中心神經內科，北京100853；2 山東省樂陵市人民醫院神經內科，樂陵253600； 3 海南省三亞市中醫院內六科，三亞572000；4 遼寧省朝陽市第二醫院神經內科，朝陽122000）

偏頭痛是致殘性的神經血管性疾病，而偏頭痛持續狀態 (status migrainosus, SM) 被定義為偏頭痛發作持續72 小時以上，持續發作可以導致嚴重失能[1]。這種嚴重的失能狀態包括不能上學、工作、參與社交和家庭活動，甚至會產生輕生念頭，尤其易發生在診斷SM 超過5 年的病人中[2]。SM 通常是藥物濫用頭痛或偏頭痛急性發作治療不當的結果。需要對SM 病人進行快速系統評估，采用鈍挫療法快速終止發作。近幾年對SM 的臨床研究，尤其是系統規范治療越來越受到重視，但目前國內尚無SM 系統規范診療方案介紹的相關報道。本文旨在對SM 的流行病學、誘發因素、發病機制、鑒別診斷、規范化治療進展進行系統闡述，為偏頭痛持續狀態的急診診療提供參考。

一、偏頭痛持續狀態的診斷標準、流行病學及誘發因素

在第3 版國際頭痛診斷標準[1]中，SM 的診斷標準被定義為：①符合無先兆偏頭痛和有先兆偏頭痛的診斷，除了持續時間和疼痛程度外，既往發作典型；②持續超過72 h，疼痛或者相關癥狀逐漸減輕。

全球范圍內，偏頭痛被認為是第二位的致殘性疾病，人群中的發病率約為12%～15%[3,4]。目前對SM 的流行病學數據缺乏，在因偏頭痛而住院的病人中，SM 發生率約占偏頭痛總病人的10%～15%[5,6]。

SM 發病的誘發因素包括精神壓力、抑郁情緒、藥物濫用和戒斷、飲食以及雌激素水平的變化[7]。月經是SM 重要的誘發因素[4]。SM 更傾向于發生在女性、年長、伴先兆、頭痛發作頻率≥4 天/月、頭痛嚴重程度更高、伴發抑郁的偏頭痛病人中[5,8]。SM發病之前和之后的偏頭痛發作頻率無顯著差異，但有發展成慢性偏頭痛(83.3%)傾向[8,9]。

二、偏頭痛持續狀態的發病機制

目前沒有證據表明，SM 的病理生理過程與常規的偏頭痛病人有任何區別[10]，發病機制同樣包括血管學說、神經學說、三叉血管學說等。根據偏頭痛的三叉血管學說[11]，SM 發作期間的皮層擴布性抑制可以激活偏頭痛病人疼痛的最終通路（三叉血管系統），釋放出大量的P 物質(SP)、血管活性腸肽(VIP)以及降鈣素基因相關肽(CGRP)等血管活性物質，促使腦血管擴張以及血管壁的通透性升高，導致大量血漿蛋白滲漏，引起無菌性炎癥，進而誘發頭痛發作，并可誘發相關自主神經癥狀以及因頭痛所致情感變化等。

三、偏頭痛持續狀態的鑒別診斷

Velickovic 等[6]的研究顯示，在1 2448 例偏頭痛病人中，SM 發生率14.4%。30 天內因缺血性梗死、短暫性腦缺血發作、蛛網膜下腔出血、腦出血再次住院病人比例為2.4%，且SM 與蛛網膜下腔出血顯著相關。由此可見，由于偏頭痛診斷標準的本質是一個排除性診斷[1]，而對于SM 的診斷更需要對繼發性頭痛的病因進行篩查。根據既往報道，這些繼發性疾病包括感染或炎癥（如膿腫、第四腦室囊蟲病、多發性硬化）、血管病（如椎動脈夾層、CADASIL、Sturge-Weber 綜合征、垂體卒中）及其他疾病（如Adie 氏綜合征、Parry-Romberg 綜合征、癲癇伴發頭痛）。

因此，需要針對這些鑒別診斷內容對病人進行快速系統評估，包括病人是否存在神經系統受損的局灶體征，是否存在顱高壓表現和腦膜刺激征，是否存在感染的證據，影像學是否存在相關病變或異常等。

四、偏頭痛持續狀態的并發癥

SM 發作期頭部MRI 及PET 影像檢查可以發現可逆性血管源性水腫，提示存在血腦屏障通透性增加[12]，當然水通道蛋白與偏頭痛發作之間的關系有待進一步研究證實。嚴重持續的頭痛發作會導致胼胝體壓部損害[13]、Takotsubo 心肌病[14]，甚至小腦梗死[15]。

五、偏頭痛持續狀態的治療策略

目前對于SM 的治療缺乏高質量的循證醫學證據，只有一些專家的經驗總結提供臨床參考[10,16,17]。下面將近幾年針對SM 的治療進展進行系統闡述。

1.偏頭痛持續狀態的治療原則

治療原則包括：① 若無特殊禁忌證，充分補充病人丟失的液體；② 原則上采用頓挫療法（采用較大劑量的藥物，快速遏止偏頭痛癥狀的持續，臨床上采用多藥聯合方案）、非阿片類藥物、多藥聯合控制發作[18]； ③ 建立合理的急性期SM 治療預期。慢性頭痛病人的治療目標為將頭痛緩解到SM 急性發作前狀態。

2.偏頭痛持續狀態治療的注意事項

注意事項包括：① SM 屬于急重癥，聲光刺激均不利于終止發作，應該安排在相對安靜的急診搶救室或重癥監護室進行治療；② SM 通常伴有嚴重的惡心及嘔吐、食欲減退，用藥途徑以胃腸道外給藥、靜脈途徑用藥為主；③ 需要監測神經系統癥狀/體征變化，并對生命體征進行持續性監測，注意繼發性頭痛預警癥狀的甄別；④ 注意病人自傷、自殘事件防護。

3.控制偏頭痛持續狀態發作的藥物及物理治療種類

根據既往報道，目前可用于SM 治療的腸道外途徑藥物（用法用量、不良反應見表1）包括：① 血清素作用劑：曲坦類藥物[19]，為5-羥色胺1B/1D受體激動劑，是治療偏頭痛急性發作的 I A 類藥物，在SM 的治療中仍是治療的首選。國內上市的有舒馬曲普坦、佐米曲普坦、利扎曲普坦，對于SM 病人，腸道外可采用皮下注射劑、鼻噴劑、肛門栓劑或皮膚貼劑等劑型。首次使用無效，可調整曲坦種類、劑型或劑量仍可能有效。麥角類藥物（二氫麥角胺或酒石酸麥角胺[20～22]），作用于5-羥色胺1B 受體，并可抑制降鈣素基因相關肽 (CGRP) 的釋放。優點是作用持久、半衰期長，急性期應用療效確切[21]。因其不良反應如麥角中毒、心瓣膜或肺纖維化等，而限制了它的廣泛應用；② 鎂劑如硫酸鎂[23]，作為一種N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受體拮抗劑，緩解偏頭痛的急性發作快速有效。因藥物的經濟性和安全性好，對于中低強度頭痛的SM 病人是優選方案[23]；③ 抗癲癇藥物：包括丙戊酸鈉、左乙拉西坦[24]，抗癲癇藥物無論是在偏頭痛的急性期治療還是預防方面均有肯定療效。開放標簽臨床研究證實了丙戊酸鈉對于SM 的治療效果，尤其可以嘗試用于傳統治療方法（如非甾體抗炎藥物和多巴胺受體拮抗劑）失敗的病人[16]；④ 糖皮質激素：包括地塞米松、甲強龍[25]，雖然糖皮質激素治療急性偏頭痛的歷史很長，但臨床研究中仍存在較大爭議，療效評價無高級別循證醫學證據支持。因此對SM病人是否應用激素治療，更多的要考慮激素相關的不良反應問題，對于合并感染、糖尿病、結核病史病人不推薦優先應用激素治療；⑤ 非甾體抗炎藥物：在非甾體抗炎藥中，只有靜脈注射酮咯酸和對乙酰氨基酚被推薦為急性偏頭痛治療的一線藥物。偏頭痛病人應用非甾體抗炎鎮痛藥作為環氧化酶抑制劑是基于其對三叉神經-血管系統激活的影響；⑥ 多巴胺受體拮抗劑，如甲氧氯普胺（胃復安）、苯海拉明、氟哌利多、異丙嗪、氯丙嗪（或冬眠合劑）[26]等藥物均具有中樞性多巴胺能拮抗作用，對于偏頭痛急性發作或SM 所伴發的惡心、嘔吐具有較好的輔助治療作用，是SM 一線治療方案中的重要組成部分；⑦ 其他治療：包括蝶腭神經節阻滯、枕神經阻滯[27,28]、雌激素補充療法[29]、甘露醇脫水治療[30]，這些均可作為SM 的輔助治療方案。

4.藥物的合理選擇

仔細詢問頭痛治療史，尤其是對各種藥物的治療反應，有助于指導下一步治療；認真審核病人就診前已用藥物和當前用藥列表，以免添加違禁藥物或創建潛在的危險用藥組合（如苯二氮?類藥物+阿片類藥物，導致呼吸抑制；托吡酯 + 丙戊酸鈉，導致高氨血癥和腦病；雷公藤堿+二氫麥角胺，導致腦血管或冠狀血管痙攣）。確定病人是否存在阿片類藥物使用或濫用的歷史；存在未治療的高血壓或心血管、腦血管或外周血管疾病病史，應避免使用血管收縮藥物（曲普坦、麥角類制劑）；曲普坦和麥角胺在24 h 內不建議重疊使用；如果病人有上消化道潰瘍病史或近期胃腸道出血史，應避免使用非甾體抗炎藥；如果出現低血壓，應在服用多巴胺受體拮抗劑和硫酸鎂等藥物前后考慮靜脈補液，避免用藥后血壓急劇下降。

表1 偏頭痛持續狀態的治療藥物一覽表

六、結論

偏頭痛持續狀態是神經科急重癥，需要對病人進行快速系統評估，對繼發性頭痛的病因進行快速篩查；全面掌握病人的頭痛治療史，審核病人就診前已用藥物和當前用藥及療效；采用鈍挫療法、非阿片類藥物、多藥聯合治療，以胃腸道外給藥、靜脈途徑用藥為主，快速終止發作。尤其要全面了解病人的既往病史，注意藥物的并發癥及應用禁忌。