中腦多巴胺獎賞系統與疼痛調控*

趙煒楠 胡蘇皖 翟曉靜 楊俊霞 丁海雷 張紅星 曹君利,3

（1 江蘇省麻醉學重點實驗室，徐州221004；2 江蘇省麻醉與鎮痛應用技術重點實驗室，徐州221004；3 徐州醫科大學附屬醫院麻醉科，徐州221002）

生理狀態下，急性疼痛是機體免受進一步環境傷害的保護性反應，而組織損傷、炎癥等引起的疼痛則是一種病理狀態。幾乎每個人都有過急性疼痛的經歷，全球約有20%的人口罹患慢性疼痛，長期的疼痛伴隨著焦慮、失眠、抑郁等情感方面的癥狀，極大地摧殘著病人的身心[1]。疼痛及其相關的醫療與社會現象（如阿片危機），已經成為一個全球性公共衛生問題。國際疼痛學會 (International Association for the Study of Pain, IASP) 最初為疼痛所下的定義是“組織損傷或潛在組織損傷所引起的不愉快感覺和情感體驗”。近幾十年來，隨著研究的不斷深入，人們認識到疼痛不僅是傷害性刺激的感覺和情感體驗，還是多種信息在中樞相互作用整合的結果。為了更準確地闡明疼痛的本質，指導疼痛的基礎研究與臨床治療，IASP 在2020 年更新了疼痛的定義：疼痛是一種與實際或潛在的組織損傷相關的不愉快的感覺和情緒情感體驗，或與此相似的經歷。并且對該定義做出了六項注釋，這些注釋在感覺和情感體驗的基礎上，從心理、認知和社會維度更全面地闡述了疼痛的屬性。

雖然人們對疼痛本質的認識逐漸深入，但由于技術的限制，一直以來疼痛的機制研究主要集中在外周和低級中樞神經系統，如背根神經節和脊髓，而對腦機制的探索非常有限。然而，疼痛相關的情感體驗、認知與社會維度的成分屬于人類高級活動，這些活動或過程中信息的整合有著復雜的腦機制。臨床影像學技術、特異性神經示蹤技術和光遺傳學、化學遺傳學等特異性觀察與干預手段的出現與發展，結合傳統的分子生物學與藥理學技術，使疼痛等腦相關疾病的神經生物學機制研究進入了一個新的時代。越來越多的臨床和基礎研究表明，疼痛與涉及情感和動機的神經結構功能異常密切相關，其中中腦多巴胺 (dopamine, DA) 獎賞系統是調控疼痛與鎮痛的熱點與關鍵腦結構。同時，疼痛也是一些與中腦多巴胺系統功能異常相關疾病（如帕金森病[2]）的并發癥狀。例如，中腦DA 能神經元變性缺失，DA 水平下降可能與帕金森病疼痛癥狀的產生相關[3,4]。人為毀損中腦黑質DA 能神經元能模擬帕金森病的運動癥狀和非運動癥狀（如疼痛），而同時毀損腹側被蓋區(ventral tegmental area, VTA)尾部DA 能神經元則可以緩解疼痛等非運動癥狀，提示VTA DA 能神經元在帕金森病相關疼痛行為中發揮重要的調控作用[5]。本文將從分子與神經環路水平就中腦DA獎賞系統在疼痛調控中的作用進行系統綜述，并對這一系統調控疼痛的未來研究方向進行展望。

一、中腦DA 獎賞系統

中腦DA 獎賞系統主要由VTA DA 能神經元及其下游靶區組成，VTA 是該系統中DA 的主要來源[6,7]。VTA 位于黑質和紅核之間，是一個由多種類型神經元構成的核團，其中包含60%～65%的DA 能神經元、30%～35%的γ-氨基丁酸(γ-amino-butyric acid, GABA)能神經元和2%～3%的谷氨酸能神經元[8]。中腦DA 獎賞系統在感覺、情感、應激、動機和獎賞等相關生理和病理過程中發揮重要作用。越來越多的證據表明，VTA DA 能神經元及其相關神經環路在疼痛調制中扮演著重要的角色。中腦DA 能神經元活動異常是慢性疼痛及相關疾病的重要機制[3,4]。傳統觀念認為疼痛是一種負性行為，疼痛抑制VTA DA能神經元活性，減少DA 釋放；疼痛緩解作為一種“獎賞”效應能夠激活DA 獎賞系統，增加DA 釋放。近年來，也有觀點認為疼痛激活VTA DA 能神經元，而抑制VTA DA 能神經元緩解疼痛。這些證據提示VTA DA 能神經元具有復雜的解剖和功能異質性。因此，總結VTA DA 能神經元參與疼痛調控的分子、細胞與環路機制，對進一步認識中腦DA 獎賞系統在調控疼痛中的作用和指導未來基礎與臨床研究有重要意義。

二、中腦DA 能神經元調控疼痛的神經環路機制

腦內并沒有一個專門的區域能夠單獨決定疼痛的體驗過程，疼痛是多個腦區之間神經網絡進行信息處理與整合的結果。核團間的投射所構成的神經環路是組成神經網絡的基本單位，了解這些神經環路調控疼痛的機制是弄清神經網絡如何處理疼痛信號的重要前提。

中腦DA 獎賞系統主要由VTA DA 能神經元及其下游靶區伏隔核 (nucleus accumbens, NAc) 組成。廣義的中腦DA 獎賞系統還包括接受VTA DA 能投射的前額葉皮質 (prefrontal cortex, PFC)、杏仁核 (amygdala, Amy) 以及海馬 (hippocampus, Hipp) 等腦區。同時，作為該系統的核心腦區，VTA 還接受來自NAc、下丘腦 (hypothalamus) 和外側韁核 (lateral habenula, LHb) 等與疼痛、情感相關腦區的神經投射（見圖1）。越來越多的證據提示中腦邊緣DA獎賞系統功能失調是慢性疼痛及其相關情感、認知癥狀的重要病理機制。使用藥理學方法激活VTA DA 能神經元在改善抑郁小鼠社交行為表現的同時也會降低動物的痛閾值。

1. VTA→NAc DA 能投射

NAc 是腹側紋狀體的主要組成部分，核團內有95%的神經元為主要表達DA 1 型 (D1) 和2 型(D2)受體的GABA 能中型多棘神經元 (medium spiny neurons, MSNs)。NAc 從解剖學上可以分為核 (core) 以及包繞核的殼 (shell)。

NAc 是VTA DA 能神經元的重要下游投射腦區，VTA→NAc DA 能投射也是中腦DA 獎賞環路的核心環路。一直以來，這一環路被認為是介導情感、動機相關生理病理過程的重要腦內結構，其內部的DA 和腦源性神經營養因子 (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) 信號均參與了抑郁和成癮行為的調控。2017 年，我們研究發現慢性神經病理性疼痛模型小鼠中，VTA 投射至NAc 的DA 能神經元放電增加，光遺傳學抑制這一環路可以緩解動物疼痛行為[9]。但是也有研究發現坐骨神經結扎(sciatic nerve ligation, SNL)和癌痛模型小鼠的VTA DA 能神經元放電頻率降低，運用光遺傳學技術特異性激活VTA→NAc 的DA 能神經元，可以緩解SNL 和癌痛引起的痛行為[10]。這些結果起初使人困惑，但是結合近年來的研究發現，腹側VTA 主要投射到NAc 內側殼，而外側VTA 則大多數投射到NAc外側殼，且在小鼠遭受同樣的足底電擊刺激時，VTA內外側的神經元出現截然相反的興奮性變化[11,12]。另外，有研究顯示嚙齒類動物受到疼痛刺激時NAc 核內的DA 釋放增加，而殼內的DA 則在刺激中保持穩定[13]。這些研究結果一方面說明了VTA 投射至NAc 的DA 能神經元在疼痛調控中的重要作用，另一方面也提示VTA→NAc DA 環路可能存在功能不同甚至相反的、核團亞區特異性平行投射。另外，VTA 頭尾在細胞類型及功能上的差異也可能是上述研究中出現功能差異的一個重要原因。

圖1 參與疼痛調控的中腦獎賞環路

圖2 VTA 疼痛相關外來投射與局部神經元之間突觸聯系示意圖

如上所述，NAc 是與情感、動機相關行為密切相關的核團，還被證實是獎賞與厭惡行為調控的重要腦區。這些證據提示 VTA→NAc DA 能投射不僅在疼痛感覺調控中起到關鍵作用，同時也可能參與了疼痛相關的情感和動機行為改變。

2. VTA→mPFC DA 能投射

內側前額葉皮質 (medial prefrontal cortex, mPFC) 是中腦邊緣系統的重要組成部分，參與調控感覺、決策、判斷、工作記憶等諸多高級腦功能。人為抑制mPFC 神經元活動不僅可以緩解選擇性神經損傷 (spared nerve injury, SNI) 小鼠的疼痛感覺，同時也能減輕慢性疼痛所伴隨的厭惡情緒[14]，提示mPFC是調控疼痛感覺及其相關情緒癥狀的重要腦區。VTA 來源的DA 是mPFC 參與上述腦功能的重要神經遞質，D1 受體在mPFC 細胞廣泛表達，而D2 受體則主要表達在較深的第5 和6 層 (Layer 5, 6) 細胞，并且兩種受體對DA 的結合特性并不相同[15]，提示DA 在mPFC 調控動物行為中的作用可能非常復雜。目前的基礎研究發現：急性電擊能夠激活包括mPFC 在內的多個腦區的DA 傳遞，而慢性疼痛時mPFC DA 則處于較低水平，且mPFC 中注射DA可以緩解慢性疼痛的癥狀[16,17]，這些結果充分說明了mPFC 內的DA 參與了疼痛感覺的調控。此外，Sogabe 等的研究發現： VTA 高頻電刺激(50 Hz, 30 s)能抑制機械壓尾刺激誘發的大鼠前額葉皮質傷害性反應，并且明確了是PFC 內的D2 受體介導了這種抑制作用[18]。還有研究發現光遺傳技術激活VTA投射至mPFC 的神經元末梢能強化條件性位置厭惡，誘發焦慮樣行為[19]。上述結果提示VTA→mPFC DA 能投射不僅在疼痛感覺調控中發揮重要作用，同時也參與疼痛相關情感成分的調控。我們前期的研究進一步證實了此觀點：在使用慢性不可預知溫和應激 (chronic unpredictable mild stress, CMS)構建的抑郁癥模型小鼠中，應用藥理學方法（核團內注射嗎啡或巴氯芬）激活VTA DA 能神經元在改善小鼠抑郁相關行為（如社交、懸尾、曠場與糖水偏好實驗）的同時會誘發動物痛行為[20]。

綜上所述，在疼痛狀態下，VTA→mPFC 的DA 神經元功能失調，能夠有效地改變mPFC 內神經元的活動，而這種改變可能會影響各類需要mPFC 參與的高級功能。因此，在VTA→mPFC 通路的痛覺調控功能之外，其在疼痛所伴隨的認知、情感、記憶等并發癥中的作用也應當引起研究者的注意。

3. VTA→Hipp DA 能投射

海馬是腦內調控認知與情感的關鍵核團，海馬除了自身內部復雜的神經網絡之外，還接受大量的外來神經纖維輸入，包括來自VTA 的DA 能投射。有研究發現激活背側海馬的D1 或D2 受體均可以產生鎮痛效應[21]，同時也有研究證實激活VTA 投射到背側海馬的DA 能神經元可以增強小鼠維持記憶的能力[22]。海馬齒狀回(dentate gyrus, DG)的成年海馬神經發生 (adult hippocampal neurogenesis, AHN) 對于認知和情感的發生和維持尤為重要。在疼痛相關的研究中，急性的炎性疼痛并不會影響AHN[23]，但無論在人類還是嚙齒類動物，慢性疼痛均會降低AHN 水平，這種減少可能與慢性疼痛所導致的記憶功能損傷相關。我們最近的研究發現：在通過慢性坐骨神經壓迫損傷 (chronic constrictive injury, CCI) 構建的慢性神經病理性疼痛小鼠模型中，VTA 投射到DG 的DA 能神經元興奮性降低介導了慢性疼痛引起的AHN 減少和空間記憶受損[24]。此外，和慢性疼痛相關的精神疾病（如重度抑郁）也與AHN受損相關，修復AHN 可能是緩解與慢性疼痛相關的記憶損傷和負性情感的有效方法[25]。

這些結果提示海馬DA 信號和VTA 投射到背側海馬的DA 能神經元參與了局部的AHN，并且可能通過這一機制調控疼痛感覺及其相關的認知行為。

4. VTA→Amy 的DA 能投射

Amy 是位于顳葉內側的杏仁狀結構，在情緒、應激、以及焦慮抑郁等各類精神疾病中都發揮了重要作用，同時Amy 也是腦內疼痛情感維度的調控中心，并且參與了疼痛的下行易化通路調節。Amy由多個在解剖和功能上都各不相同的亞核構成，主要包括基底外側杏仁核群(basolateral complex of the amygdala, BLA)，杏仁中央核(central nucleus, CeA) 以及夾層細胞群 (intercalated cell clusters, ITC)。其中BLA 是Amy 接受傷害性信號傳入的主要部分，含有大量的錐體神經元(85%～90%)以及一部分GABA 能神經元。BLA 將處理后的信息傳遞給CeA。CeA 又被稱作“傷害感受杏仁核”(nociceptive amygdala)，是調控疼痛相關情感反應的重要核團，其外側囊狀部 (laterocapsular division, CeLC) 是疼痛相關可塑性發生的重要區域。ITC 是Amy 內抑制性微環路的重要組成部分，主要由GABA 能神經元構成，可以抑制疼痛相關的CeLC 輸出[26]。

急性應激激活VTA DA 能神經元，后者向下游腦區釋放DA，Amy 內DA 含量要遠高于mPFC 或NAc 等腦區[27,28]。DA 各型受體在Amy 內均有分布，但是也存在一定程度的特異性，比如D1 受體在三個區域中均有表達但是在ITC 中最多[29]，D2 受體在BLA 內不與D1 共標，而在ITC 內則與D1 受體共存[30]。此外，BLA 更多的接受來自VTA 前外側區的DA 能神經元的輸入[31]，而以CeA 為主要注射位置的逆行示蹤實驗則發現投射到Amy 的DA 能神經元分布于整個VTA 以及黑質致密部[32]。此外，還有報道稱激活Amy 內的DA 能神經元末梢可以使CeA 內的一部分神經元產生興奮性突觸后電流[33]，慢性疼痛也可激活CeA 神經元，而抑制這些神經元活性可以緩解與慢性疼痛相關的負面情緒[34]，提示Amy 外來的DA 輸入可能通過影響CeA 神經元活動調控疼痛感覺及其相關的情感癥狀。而在BLA，DA 則能夠提高興奮性投射神經元的抑制性突觸后電流的頻率[35]。這些證據提示DA 在Amy 的作用可能具有區域依賴性。

目前有一種關于情緒與疼痛在Amy 相互作用的假說：焦慮、抑郁等消極情感狀態能加重疼痛，并且增強Amy 與下游腦區的神經聯系；積極的情緒則能抑制Amy 介導的疼痛易化[36]。考慮到VTA DA 能神經元為核心的中腦獎賞系統在疼痛與鎮痛調控中的作用[37]，以及VTA 到Amy 不同亞區投射的受體和功能差異，中腦DA 能神經元可能通過Amy 來整合疼痛發生發展中的感覺和情感等成分。

5. VTA 的上游神經環路調控疼痛

VTA 神經元接受來自PFC、外側下丘腦(lateral hypothalamus, LH)、LHb 以及中縫背核 (dorsal raphe nucleus, DRN)、Amy 等多個腦區的興奮性、抑制性或調節性（5-HT 能和肽能）神經輸入。這些上游投射及其與VTA 形成的神經環路也參與了疼痛的調控。

mPFC 發出的谷氨酸能投射可以直接支配VTA中的DA 與GABA 能神經元，激活mPFC 可以增加VTA 谷氨酸釋放，激活DA 能神經元，促進DA的釋放，具有潛在的疼痛調控作用。中腦導水管周圍灰質腹外側區(ventrolateral periaqueductal grey, vlPAG) 主要向VTA 發出興奮性谷氨酸能投射，但也有少量抑制性的GABA 能投射，并且這些神經元優先投射到VTA 的非DA 神經元。此外，這條環路在偏頭痛的動物模型中被激活，抑制這條環路可以緩解偏頭痛所導致的厭惡情緒[38]。

VTA 也接受來自NAc 的大量GABA 能輸入。NAc 內的GABA 能神經元能夠直接或間接地投射到VTA，這些神經元分別屬于直接通路和間接通路。其中直接通路的神經元主要表達激活時可提高細胞興奮性的D1 受體，其直接投射到黑質和VTA，與獎賞相關。間接通路的神經元則主要表達激活時可抑制細胞興奮性的D2 受體，其直接投射到蒼白球和下丘腦，間接支配VTA 等中腦核團，與厭惡及負面情緒相關。有報道發現外周神經損傷時間接通路神經元興奮性的上調會加重痛覺異常[39]。

VTA 還接受來自背外側被蓋核 (laterodorsal tegmental nucleus, LDTg) 的膽堿能和谷氨酸能投射[6]。電刺激LDTg 可以激活VTA 中的煙堿乙酰膽堿和離子型谷氨酸受體從而增加NAc 的DA 釋放[40]，并且LDTg→VTA 膽堿能神經元約有40%會被熱痛刺激所激活[41]。還有研究證實，運動可以激活LDTg→VTA膽堿能和谷氨酸能神經元從而緩解疼痛[42]。

此外，VTA 也接受來自LH 的GABA 能以及食欲肽 (orexin，hypocretin) 能投射，使用光遺傳學方法激活LH→VTA 的GABA 能神經元可以產生獎賞作用，而食欲肽可以增強VTA 投射到NAc 的DA 能神經元興奮性[43,44]。VTA 內注射食欲肽A 可以產生鎮痛作用，并且這種作用可以被NAc 內注射D1 或D2 受體拮抗劑所拮抗[45]。此外，在炎性痛的大鼠模型中，激活食欲肽神經元可以產生鎮痛作用，而拮抗VTA 內的食欲肽受體則可以抑制這種鎮痛作用[46]。由此可見，LH→VTA 的食欲肽能投射可能通過影響中腦邊緣獎賞系統來調控疼痛。

LHb 也能發出谷氨酸能投射到VTA 的GABA能神經元以及DA 能神經元，慢性疼痛會激活投射至VTA GABA 能神經元的LHb 谷氨酸能神經元，后者通過激活局部的GABA 能神經元抑制DA 能神經元的興奮性[6,47]，但這條通路在疼痛中的作用尚不明確。

DRN 發出5-羥色胺(5-hydroxy trypt amine, 5-HT)能及谷氨酸能投射到VTA，有報道證實抑制這條通路會抑制動物的動機行為[48,49]。DRN 谷氨酸能神經元和一部分5-HT 與谷氨酸遞質共存神經元可以通過釋放谷氨酸活化突觸后DA 能神經元，最終改變 VTA→NAc 環路的興奮性[49,50]，這可能是慢性疼痛時DRN 5-HT 能神經元放電頻率明顯增加[51]，VTA DA 能神經元異常放電的部分原因，干擾這條通路可能會對疼痛及相關癥狀產生影響。

6. VTA 內部三種神經元之間的相互作用

VTA 包含60%～65%的DA 能神經元、30%～35%的GABA 能神經元和2%～3%的谷氨酸能神經元[8]，這些神經元在VTA 內部也存在突觸聯系，構成局部微環路，參與信息整合。

VTA DA 能神經元接受局部的GABA 能投射，激活后者可以通過GABAA受體抑制DA 能神經元的興奮性，并且可以影響NAc 內DA 的釋放與獎賞行為。鑒于腦內其他核團可能作用于VTA 內的GABA 能神經元，這條局部投射對于間接調控中腦多巴胺獎賞系統的功能可能極為重要，比如LH GABA 能神經元可能通過與VTA GABA 能神經元形成突觸聯系間接調控VTA→NAc DA 能神經元從而參與焦慮等負性情感以及攝食行為的調控[52]。VTA 內的谷氨酸神經元也被發現與核團內的其他神經元存在突觸聯系[53]。 同時，VTA 內的谷氨酸能與GABA 能神經元均表達D2 受體[54]，提示VTA DA能神經元可能作為突觸前成分構成局部微環路。然而，上述微環路在疼痛及其相關癥狀的調控中發揮怎樣的作用尚有待進一步研究。

此外，VTA 星形膠質細胞 (astrocyte) 和小膠質細胞 (microglia) 也參與了痛覺調控。在慢性疼痛動物模型（使用套管構建的慢性坐骨神經壓迫損傷）中，VTA 內的小膠質細胞被激活，并通過改變VTA內GABA 能中間神經元胞外的氯離子梯度影響DA依賴的獎賞行為（如可卡因攝入），這一結果提示VTA 內激活的小膠質細胞可能是慢性疼痛時DA 系統功能失調的一個重要原因[55]。此外，星形膠質細胞也能夠調節VTA 內GABA 能神經元的興奮性，光遺傳學激活VTA 內的星形膠質細胞可以通過谷氨酸轉運體依賴的方式提高局部GABA 能神經元的興奮性，從而抑制DA 能神經元，誘導小鼠逃避行為；敲除VTA 星形膠質細胞中的谷氨酸轉運體能抑制這種逃避行為[56]。以上結果說明VTA 內的膠質細胞也能夠通過間接影響神經元興奮性的方式（主要為GABA 能神經元）參與疼痛及其相關行為的調控。

綜上所述，VTA 多巴胺能神經元投射到多個下游核團，也接受多個上游核團的支配。在這些復雜的神經環路中，細胞類型和核團亞區的多樣性以及局部復雜的突觸聯系使得中腦多巴胺獎賞環路在疼痛及其相關神經精神癥狀的調控中作用也更加復雜。

三、中腦DA 獎賞系統調控疼痛的分子機制

1. DA

DA 是腦內重要的兒茶酚胺類神經遞質之一。作為腦內DA 的主要來源，VTA 通過釋放到下游腦區（如NAc）的DA 參與獎賞、動機、情緒等多種生理、病理過程。在接受夾尾刺激時，NAc 核內DA 釋放增加而殼內DA 含量減少，在刺激消失時，殼內DA 水平增高[13]。在慢性疼痛狀態下，VTA→NAc 環路DA 釋放減少，D2 受體下調，這種變化與痛敏呈正相關[39,57]，提示VTA→NAc 環路DA 可能通過D2 受體產生鎮痛作用[58]。在嚙齒類動物研究中，與短暫的疼痛刺激（如熱板）相比，D2 受體激活在福爾馬林等引起的持續性疼痛中更能降低疼痛反應[59]。人體研究表明短暫的DA 濃度降低與疼痛情感而非疼痛感覺相關[60]。在切口痛動物模型中，逆轉DA 釋放可阻礙外周鎮痛產生的條件位置偏好[61]。因此，有學者提出VTA→NAc 環路DA通過影響動機、獎賞過程而調節疼痛感覺[62]。同時，慢性疼痛引起的VTA→NAc 環路DA 釋放減少以及D2 受體下調可能與疼痛相關的“獎賞缺陷 (reward deficiency) ”相關，表現為動機減少、負性情感等。在這種“獎賞缺陷”下，鎮痛藥物如阿片類藥物引起的獎賞效應減少，一方面與VTA DA 釋放減少、DA 能神經元細胞外調節蛋白激酶 (extracellular regulated protein kinases, ERK) 信號通路功能下降相關[63,64]，另一方面與慢性疼痛引起的μ 阿片受體介導的G 蛋白激活減少相關[65]。

2. BDNF

BDNF 廣泛分布于中樞神經系統中，在調節突觸可塑性以及神經元存活和功能中發揮重要作用。BDNF 與其受體酪氨酸激酶B (Tyrosine kinase, TrKB) 結合，通過下游細胞信號通路發揮相應的生物學效應。在脊髓水平，BDNF 被證實參與調節慢性疼痛下傷害信息傳遞及中樞敏化過程。在中腦DA 獎賞系統中，BDNF 參與調節DA 能神經元放電、遞質釋放過程，并促進DA 能神經元存活。同時，VTA DA 能神經元也可以合成BDNF，并且通過向下游腦區釋放發揮作用。例如，我們近期研究發現：在CCI 引起的神經病理性疼痛條件下，疼痛狀態下VTA 和NAc 的BDNF 蛋白表達增加，而BDNF mRNA 只在VTA 表達增加，提示NAc 增加的BDNF 可能來自VTA；條件性敲除VTA→NAc環路特異性BDNF 能緩解神經病理性痛行為[9]。此外，在慢性疼痛下，海馬內BDNF水平出現下降[24,66]。當在DG 過表達BDNF 后，慢性炎性疼痛相關的感覺、情感、認知障礙可被逆轉[67]。我們還發現CCI模型引起的神經病理性疼痛條件下，小鼠DG AHN減少，空間學習記憶功能受損，VTA→DG DA 能神經元活性降低，激活這些神經元可改善疼痛相關的空間學習記憶和DG AHN 異常；化學遺傳學特異性調控VTA→DG DA 能神經元活性雙相調節DG BDNF 蛋白水平；慢性疼痛狀態下，VTA BDNF mRNA 減少，DG BDNF 蛋白水平降低，在VTA 過表達BDNF 逆轉慢性病理性疼痛相關的AHN 受損和空間學習記憶異常[24]。

綜上所述，這些證據高度提示慢性疼痛狀態下VTA DA 能神經元活性發生改變，通過影響BDNF蛋白質的合成及其向下游腦區的釋放，從而介導慢性疼痛相關的痛覺過敏和學習記憶異常。

3. 阿片受體

阿片類藥物通過阿片受體發揮鎮痛作用是20 世紀神經科學領域內具有里程碑式意義的發現。阿片受體包括μ (MOR)、δ (DOR)、κ (KOR) 三類，阿片類藥物的鎮痛作用主要依賴MOR。除了中腦導水管周圍灰質，VTA 也是嗎啡發揮鎮痛作用的關鍵腦區。一系列的研究表明喙內側被蓋核 (rostromedial tegmental nucleus, RMTg)即VTA 的尾部在這一過程中發揮重要作用[68]；病理狀態下，VTA 內MOR功能受損，DA 釋放減少[69]，可能引起疼痛感覺以及動機、情感等相關的癥狀；阿片藥物可能通過突觸前GABA 能末梢（來自局部或外部）MOR，抑制GABA 釋放，從而去抑制VTA DA 能神經元，增加DA 釋放，發揮鎮痛作用[70]。同時，VTA DA 能神經元也表達豐富的KOR，并且后者在疼痛及其相關的負性情感調控中可能發揮重要作用。例如，外周神經損傷引起的神經病理性疼痛小鼠會產生位置厭惡的行為學表現，并伴隨NAc 中KOR 表達和功能上調，VTA 局部給予KOR 激動劑 (U50488) 能抑制DA 能神經元，減少VTA 及其下游NAc DA 釋放，介導條件性位置厭惡行為。條件性敲除VTA DA 能神經元的KOR 后，位置厭惡行為消失[71]。近期一項研究表明在慢性炎性疼痛下，NAc 殼中強啡肽 (dynorphin) 神經元接受的抑制性傳入降低，引起強啡肽合成增加，增加的強啡肽作用于投射至NAc 的傳入神經突觸前KOR 受體使其功能活性增強，改變NAc 中DA、5-HT、谷氨酸和GABA 等遞質釋放，進而導致負性情感狀態[72]。這些證據提示KOR 對DA 環路和獎賞行為的調節可能是慢性疼痛時負性情感發生的重要機制[73]。但是，也有研究表明拮抗NAc 殼中的KOR 并不影響疼痛相關的厭惡行為[74]，這可能是由于作用于NAc 殼中不同區域KOR 功能異質性造成的[75]。上述證據提示，中腦DA 獎賞系統的阿片受體在疼痛及其相關的負性情感調控中發揮重要復雜的作用，需要特異性更強的深入研究。

4.谷氨酸及其受體

谷氨酸是中樞神經系統中重要的興奮性神經遞質。中腦DA 獎賞系統除了內在的DA 作為重要的神經遞質之外，還接受大量谷氨酸能投射的支配。α-氨-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體 (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid receptors, AMPAR)、N-甲基-D-天冬氨酸受體 (N-methyl-D-aspartic acid receptor, NMDAR) 和紅藻氨酸受體 (kainate receptor, KAR) 是外來谷氨酸發揮作用的重要受體基礎。慢性神經病理性疼痛和炎性疼痛下，NAc 中GluA1（AMPAR 的一種亞基）表達增高，使AMPAR 缺乏GluA2，形成鈣通透型AMPAR (calcium-permeable AMPARs, CPARs)，藥理學阻斷后者加重疼痛相關抑郁樣表現，而激活后緩解抑郁樣表現，提示NAc 中CPARs 可能是調節疼痛相關抑郁樣行為表現的分子機制[76]。同時，慢性神經病理性疼痛還會引起NAc 殼中NR2B 磷酸化、表達增高，造成NMDAR 興奮性突觸后電位衰減時間延長[39,77]。AMPAR 功能的降低以及NMDAR 動力學改變引起D2 受體陽性MSNs 神經元突觸后長時程抑制 (long term depression, LTD)，這種突觸可塑性改變與慢性疼痛時尋求的獎賞動機行為減少相關[78]。此外，NAc 中D2 神經元突觸前囊泡谷氨酸轉運體1 (vesicular glutamate transporter, vGluT1) 含量降低，提示谷氨酸能輸入減少[79]，同時NAc 與mPFC 之間的纖維連接也是減少的[80]。光遺傳學激活mPFC→NAc 環路谷氨酸能神經元能夠緩解SNI引起的疼痛感覺和抑郁樣癥狀[81]。這些證據提示，mPFC 谷氨酸能投射可能通過調控其與NAc MSNs神經元之間的突觸可塑性參與慢性疼痛及其相關負性情感的調控。VTA 本身也包含約2%～3%左右的谷氨酸能神經元，這部分神經元及其下游谷氨酸受體是否參與疼痛調控尚有待進一步研究。

5. 食欲肽

食欲肽是由LH 食欲肽能神經元特異性合成分泌的一種調節覺醒、食欲和其他生理功能的神經肽，作用于兩類受體：食欲肽受體1 (orexin receptor 1, OX1R)和食欲肽受體2 (orexin receptor 2, OX2R)。VTA 和NAc 內OX1R 和OX2R 表達豐富，是食欲肽調控疼痛行為的重要靶向腦區[82]。激活VTA 食欲肽受體可增加VTA→NAc 環路DA 的釋放[83,84]。LH 內注射卡巴膽堿可有效緩解福爾馬林引起的疼痛癥狀[84]，在VTA 或NAc 中應用OX1R 或OX2R 拮抗劑均可阻斷這一鎮痛作用[83～85]，并且在VTA 內拮抗OX1R 的鎮痛作用強于拮抗OX2R 的鎮痛作用[84]，同一受體在VTA 的作用強于在NAc 的作用[83]。這些結果提示食欲肽受體在LH→VTA 環路發揮鎮痛作用中扮演重要角色，中腦獎賞系統食欲肽或許可作為慢性疼痛治療的潛在靶點。

6. 其他分子機制

P 物質 (substance P, SP) 是一種肽類神經遞質，通過與神經激肽1 (neurokinin-1 receptor, NK1) 受體、神經激肽2 (NK2) 受體和神經激肽3 (NK3) 受體結合發揮作用。大量證據提示SP 在外周和中樞神經系統中參與疼痛調控。在VTA 神經元中，NK1 和NK3 受體均有分布，但NK1 受體數量少于NK3 受體，并且投射到mPFC 的神經元比投射到NAc 的神經元表達更多的NK3 受體[86]。既往研究表明VTA內局部注射NK1、NK3 受體的選擇性激動劑產生鎮痛作用[87]。在VTA 中，SP 通過作用于NK1 受體激活GABA 能神經元，作用于NK3 受體激活DA能神經元[88]，然而，SP 是否通過作用于VTA 中特定神經元群體影響機體疼痛處理過程仍不清楚。

神經降壓素 (neurotensin, NT) 是一段含有13 個氨基酸的神經肽，廣泛分布于中樞神經系統中，通過作用于延髓吻段腹側區“on”或“off”細胞易化傷害性感受或緩解疼痛[89]。同時，NT 可與中腦DA 獎賞系統相互作用，影響機體獎賞過程：NT 通過作用于1 型受體抑制D2 型受體，增加VTA DA 能神經元末梢在NAc 的DA 遞質釋放，從而影響獎賞過程[90]，但NT 與中腦DA 獎賞系統相互作用是否參與調節疼痛，尤其是慢性疼痛和相關的負性情感還需進一步的研究。

其他潛在分子機制還包括且不限于內源性大麻素系統、離子通道和其他神經調節肽等，這些分子可能通過作用于中腦DA 獎賞系統特定受體、改變胞內信號傳導通路、影響細胞放電特性、調節突觸可塑性等多種機制共同參與調控疼痛的病理生理過程。

四、結語與展望

在疼痛領域有一種根深蒂固的觀念認為，疼痛降低DA 的釋放，DA 增加反映鎮痛產生的獎賞效應，疼痛和DA 是一種此消彼長的關系。病毒工具和遺傳學技術的出現與發展促進了人們對中腦DA獎賞系統在疼痛調控中作用更加深入的認識，這一觀點也正在被逐漸改變。VTA 及其上下游腦區在解剖和功能上的異質性促使人們對中腦DA 獎賞系統在疼痛調控中作用的研究也向著更加細致的細胞和亞區特異性環路水平方向發展。在認識中腦DA 獎賞環路調控疼痛的精確環路的基礎上，分子水平的研究也應該在先進分子生物學技術的輔助下同步進行，如單細胞測序、投射特異性和細胞類型特異性的測序技術等。高度特異性的神經環路和分子機制研究將為開發針對疼痛特定癥狀的治療策略或藥物開發提供精確的靶點。疼痛是一個復雜的過程，中腦DA 獎賞系統有著復雜的神經網絡，因此如何在神經環路水平發現疼痛基于中腦DA 獎賞系統更加全面的機制可能是未來疼痛腦機制研究面臨的一個重大挑戰。

非阿片鎮痛的腦機制及相關藥物的研發是疼痛領域內一個熱點和難點問題。中腦DA 獎賞環路接受神經降壓素等一些神經肽類物質的調控，提示其可能具有參與非阿片鎮痛的潛能。因此，探索中腦DA 獎賞環路非阿片鎮痛的細胞與分子機制，可能是未來研究的一個方向，為緩解目前日益惡化的全球阿片危機帶來希望。

另外，隨著人們對疼痛認識的不斷深入，越來越多的成分被納入到疼痛的定義當中，發現中腦DA獎賞系統在除疼痛感覺之外其他成分中的作用，探討各種成分之間的相互影響，也將是未來很長一段時間里的一個重要方向。雖然本文沒有進行闡述，但中腦DA 獎賞系統相關的安慰劑鎮痛作用機制、疼痛的表觀遺傳學機制以及中腦多巴胺獎賞系統相關疾病（如帕金森病）伴隨的疼痛行為也一直是疼痛領域內長期需要解決的重要問題。

綜上所述，本文從分子與神經環路水平就中腦DA 獎賞系統在疼痛調控中作用進行系統綜述，并對這一系統調控疼痛的未來研究方向進行了展望，可能為人們重新認識中腦DA 系統在疼痛與鎮痛調控中的作用提供重要參考，為基于這一系統的疼痛研究指出了可能的發展方向。